[发明专利]一种4-氨基烟酸甲酯的高收率合成方法

说明书

本发明公开了一种4‑氨基烟酸甲酯的高收率合成方法，以3,4‑吡啶二羧酸为原料，经过分子内脱水取代、氨气氨化、改良型NBS霍夫曼重排后水解得到所述4‑氨基烟酸甲酯。本发明合成方法，操作更加简单，反应条件温和，总收率也更高，具有极高的应用价值。

技术领域

本发明属于化学制药领域，具体涉及一种4-氨基烟酸甲酯的高收率合成方法。

背景技术

4-氨基烟酸甲酯是一种常用的医药中间体，其传统的合成方法主要由以下两种方法：

以3-甲基吡啶为起始原料，先氧化生成吡啶氮氧化物，再经硝化、还原引入氨基，氨基保护后，高锰酸钾氧化甲基、氨基去保护，最后进行酯化反应，经七步反应完成4-氨基烟酸甲酯的合成，合成路线如下所示。该法的关键中间体3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性，操作不安全；甲基的高锰酸钾氧化、硝基的铁粉还原收率均不高、反应后处理繁琐；氨基的保护、去保护操作不可避免，导致合成路线长，不宜大规模制备。

以3,4-吡啶二羧酸为原料，先与乙酸酐作用下分子内脱水得3,4-吡啶二甲酸酐，在经氨水氨化、霍夫曼降解、酯化得到目标产物，合成路线如下所示。该方法操作复杂，生产能耗高，收率低，据文献介绍收率为70％左右。

发明内容

本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种4-氨基烟酸甲酯的高收率合成方法。本发明以3,4-吡啶二羧酸为原料，先与乙酸酐作用下分子内脱水得3,4-吡啶二甲酸酐，然后第二步溶剂换为二氯甲烷，氨水换为氨气进行氨化，使得本步反应更加完全，3-羧酸-4-酰胺吡啶中间体的产率提高，接着进行改良型NBS霍夫曼重排反应，最后直接进行水解反应即可得到4-氨基烟酸甲酯。

本发明4-氨基烟酸甲酯的高收率合成方法，包括以下步骤：

步骤1：将3,4-吡啶二羧酸、乙酸酐加入反应瓶，控制温度115℃反应，TLC监测，约2-3h反应完毕后，减压浓缩，蒸去乙酸和乙酸酐，剩余油状物冷却至室温变为固体，得到3,4-吡啶二甲酸酐；

步骤2：将3,4-吡啶二甲酸酐溶于溶剂中，室温下(20℃-30℃)通入氨气进行反应，TLC监测，约2-3h反应完毕后，用盐酸调pH至4左右，有固体析出，过滤后再用蒸馏水洗涤，抽滤烘干得3-羧酸-4-酰胺吡啶；

步骤3：将3-羧酸-4-酰胺吡啶、碱和甲醇加入带有回流装置的圆底三口烧瓶中，升温至65℃，回流15min后，缓慢加入氧化剂，继续回流反应，通过TLC监测，约1.5h反应完毕后，直接进行下一步反应，加入一定催化量的酸和两个当量的蒸馏水(以3-羧酸-4-酰胺吡啶为基准)，继续加热回流，点板观察，反应完毕后，乙酸乙酯萃取，减压弄缩，蒸去溶剂，烘干得4-氨基烟酸甲酯。

步骤2中，所述溶剂为二氯甲烷。

步骤2中，盐酸的浓度为20％。

步骤3中，所述氧化剂为NBS，所述碱为甲醇钠。

步骤3中，4-(氨基羰基)-3-吡啶羧酸和甲醇钠的摩尔比为1:2，4-(氨基羰基)-3-吡啶羧酸和NBS的摩尔比为1:1.1。

步骤3中，所述酸一般为强酸，如盐酸、硫酸等。

步骤3中，前一步反应完成后可以直接进行下一步水解反应，减少步骤操作，并提高产率。

本发明合成路线如下所示：

本发明合成方法以3,4-吡啶二羧酸为原料，经过分子内脱水取代、氨气氨化、改良型NBS霍夫曼重排后水解得到所述4-氨基烟酸甲酯，操作更加简单，反应条件温和，总收率高，具有极高的应用价值。

附图说明