[发明专利]一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法

说明书

本发明公开了一种4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲腈的制备方法，首先利用三氯氧磷和N,N‑二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂与4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶发生甲酰化反应生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛；随后4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛肟；再由4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4‑氯‑7H‑吡咯并[2,3‑d]嘧啶‑5‑甲腈。本发明方法采用的原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，适合工业化大生产的需求。

技术领域

本发明属于化学药物中间体的制备领域，具体涉及一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法。

背景技术

吡咯并嘧啶类化合物通常具有良好的生理学和药理学活性，广泛应用于医药合成领域，其中4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈就是该类结构中的典型代表，可以用于合成Raf蛋白激酶抑制剂的化合物5-氰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-羧酸甲酯，也可以用于合成治疗自身免疫性疾病的化合物(S)-4-(2-(5-氯-3-(2,2-二氟乙基)-4-氧代-3,4-二氢吡咯并[1,2-f][1,2,4]三嗪-2-基)氮杂环丁烷-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈等。因此开发一条高效、经济、绿色符合工业化生产的合成方法来制备4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈具有重要意义。文献调研发现，目前4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的合成大体上可以分为以下几类方法：

方法一：专利WO201280735中报道了一种以5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，经正丁基锂脱溴，然后与对甲苯磺酰氰发生取代反应得到了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。该方法虽然一步完成反应，但是反应条件苛刻，须在氮气气氛下，低温-78℃下反应，并且甲苯磺酰氰价格昂贵，且副产物较多，需要用硅胶色谱柱分离杂质、纯化产品，故不利于工业化生产。

方法二：专利US6395733中报道了一种以5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，经正丁基锂脱溴，然后与对甲苯异硫氰酸酯发生取代反应得到了目标产物4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。该方法虽然一步完成反应，但是反应条件苛刻，须在干冰-丙酮浴中反应，并且甲苯异硫氰酸酯价格昂贵，且副产物较多，需要用硅胶色谱柱分离杂质、纯化产品，故不利于工业化生产。

方法三：专利WO2011146882中报道了一种以5-溴-4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶为起始原料，首先经正丁基锂脱溴，然后与N,N-二甲基甲酰胺发生甲酰化反应，在经肟化反应，脱水反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。该方法反应条件苛刻，须在氮气气氛下，低温-78℃下反应，并且正丁基锂使用时危险性较高，故不利于工业化生产。

发明内容

本发明针对上述现有技术存在的不足，旨在提供一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法。本发明方法原料价廉易得，合成方法操作简单，反应条件温和，对设备要求较低，技术上可行，经济上合理，性价比较高，适合工业化生产。

本发明4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法，包括如下步骤：

步骤1：利用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛；

步骤2：将步骤1获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟；