[发明专利]一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法

权利要求书

1.一种4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

步骤1：利用三氯氧磷和N,N-二甲基甲酰胺制备维尔斯迈尔试剂，然后与4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶发生甲酰化反应，生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛；

步骤2：将步骤1获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛在碱的作用下与盐酸羟胺发生肟化反应，得到4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟；

步骤3：将步骤2获得的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟在脱水试剂的作用下发生反应生成4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈；

反应路线如下所示：

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤1中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶、N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷的摩尔比为1.0:1.0-3.0:1.0-5.0。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤2中，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢化钠中的任意一种或几种的组合。

4.据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤2中，反应在溶剂的存在下进行，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或正丁醇中的任意一种或几种的组合。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤2中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛、碱和盐酸羟胺的摩尔比为1:1.0-1.5:1.0-3.0。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤3中，所述脱水试剂为氯化亚砜、三氯氧磷或五氯化磷中的任意一种。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：

步骤3中，4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟和脱水试剂的摩尔比为1:1.0-10.0。

8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：

步骤1中的反应过程包括如下步骤：

在冰浴下依次加入N,N-二甲基甲酰胺和三氯氧磷制备维尔斯迈尔试剂，将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶用N,N-二甲基甲酰胺溶解，在冰浴下将维尔斯迈尔试剂加入至4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶溶液中，搅拌，并将混合物在冰浴上保持10分钟，然后水浴加热至80～90℃，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；将反应液冷却至室温，倒入水中，并用质量分数为10％的氢氧化钠将溶液PH调至9，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛。

9.根据权利要求1、3、4或5所述的制备方法，其特征在于：

步骤2中的反应过程包括如下步骤：

在室温下依次将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛、盐酸羟胺加入乙醇中形成悬浮液，室温下逐滴加入质量分数为10％的氢氧化钾水溶液，加完原料体系在室温下反应，TLC监测原料反应完毕后，减压浓缩除去大部分溶剂，然后过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟。

10.根据权利要求1、6或7所述的制备方法，其特征在于：

步骤3中的反应过程包括如下步骤：

将4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲醛肟加入到二氯甲烷中形成悬浮液，室温下缓慢加入脱水试剂，加完原料体系在室温下反应，TLC监测至反应不再进行时，结束反应；常压蒸馏反应液，除去反应液中过量的脱水试剂，用饱和碳酸氢钠水溶液调节体系pH值至4，过滤出沉淀，并用水洗涤，烘干滤饼，得到米白色固体，即为4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-甲腈。