[发明专利]一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法

说明书

本发明公开了一种1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7‑三乙酸及其钠盐的制备方法，通过使N,N‑二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺与N‑(2‑氨乙基)‑乙二胺‑1,4,7‑三乙酸叔丁酯在碱存在下、在溶剂中发生环合反应，生成中间体：然后使该中间体在酸性条件下脱出保护基，制得1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7‑三乙酸，再碱化即可制成1,4,7,10‑四氮杂环十二烷‑1,4,7‑三乙酸钠；该工艺简单，且收率高，纯度高，成本相对更低，三废少，适于工业化应用。

技术领域

本发明属于有机合成领域，具体涉及一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸及其钠盐的制备方法。

背景技术

1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠是许多金属有机配体如钆布醇等的重要中间体，这些有机配体与许多金属离子配位如Gd、Eu、Mn和Fe形成金属配合物，其都是潜在的磁共振成像造影剂(Inorganic Chemistry 2013,52,3268-3279；New Journal ofChemistry 2016,40, 4606-4616)。

目前制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠的方法基本均以轮环藤宁为原料，例如 (1)采用轮环藤宁为原料，与溴乙酸叔丁酯反应，生成三取代乙酸酯衍生物，其经酸性脱保护和碱化过程，得到最终的产物(Molecular Pharmaceutics,2006,3(5),507-515.Journal of the Chemical Society,Dalton Transactions,2002,48-54)，收率约为58％；(2)采用轮环藤宁为原料，与溴乙酸，直接反应生成三取代乙酸钠衍生物(European Journal of Inorganic Chemistry, 2005,19,3918-3927；PCTInt.Appl.9905145)，收率约为69％；然而，一方面，市售轮环藤宁价格昂贵，若采取自制轮环藤宁，收率基本在70％以下(也即如果采用自制轮环藤宁，则整体收率基本在50％以下)，且制备过程中三废较多；另一方面，该两种路线三取代产物的选择性均不高，收率不甚理想。

发明内容

本发明的目的是克服现有技术的不足，提供一种改进的兼具收率高、三废少和成本较低的制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的方法。

本发明同时还提供了一种用于制备1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸的中间体。

本发明同时还提供了一种1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸钠的制备方法。

为达到上述目的，本发明采用的一种技术方案是：

一种式(Ⅰ)所示化合物的制备方法，所述制备方法包括：使式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺与式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯在碱存在下、在溶剂中发生环合反应，生成式(Ⅰ)所示化合物；其中，所述碱为选自NaOH、KOH、甲醇钠和NaH中的一种或多种的组合，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺或含有相转移催化剂的甲苯水溶液；

根据本发明的一些优选方面，所述式(Ⅱ)所示的N,N-二对甲苯磺酸乙酯基对甲苯磺酰胺、所述式(Ⅲ)所示的N-(2-氨乙基)-乙二胺-1,4,7-三乙酸叔丁酯和所述碱的投料摩尔比为1∶ 1-1.1∶3-6。

根据本发明的一些优选方面，所述环合反应的温度为70-120℃。在本发明的一些具体实施方式中，所述环合反应的温度为70-110℃。

根据本发明的一些具体方面，所述环合反应的反应时间为12-24h。

根据本发明的一些优选方面，所述含有相转移催化剂的甲苯水溶液中，所述相转移催化剂为四丁基溴化铵，所述甲苯与所述水的体积比为2-5∶1。