[发明专利]具有改良溶出性质和表观溶解度的药物组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有改良难溶性药物溶出性质和表观溶解度的药物组合物。该药物组合物包括难溶性药物成分颗粒和稳定剂；其中，难溶性药物成分的质量占整个药物组合物质量的0.1%‑95%；所述的难溶性药物成分颗粒的粒径为10‑2000 nm。药物胶体粒子与稳定剂的相互作用可显著提高药物的表观溶解度。此外，该药物组合物可直接作为药物使用，或作为药物中间体用于制备其他药物剂型，如胶囊剂、片剂、混悬剂、颗粒剂、吸入剂、乳剂、软膏剂等。本发明还公开了上述具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物的制备方法。

技术领域

本发明涉及一种具有改良药物溶出性质和药物表观溶解度的药物组合物，属于药物制剂技术领域。

背景技术

随着高通量筛选和组合化学在药物研发中的应用，难溶性候选药物日益增多。在研发阶段的候选药物有80％为难溶性药物，在上市药品中难溶性药物比例也高达40％^[1]。溶解性差以及由此带来的生物利用度低的问题一直是限制大量具有生物活性的难溶性候选药物成药开发的关键因素之一。

为增加难溶性药物溶解度，包括成盐、脂质体^[2]、环糊精包合^[3]等策略得到广泛应用。虽然这些策略在一定程度上可以增加难溶性药物的生物利用度，但均存在一定的缺陷，比如成盐普适性不高、脂质体对给药方式有限制、环糊精对药物分子量及结构有限制等问题，并且对于在常见有机溶剂中溶解性也较差的药物，改善效果十分有限。

由于极小的粒径和极大的比表面积，颗粒具有溶解速度快和溶解性高的特点。通过自上而下(top down)或自下而上(bottom up)两种方法^[4]，使难溶性药物分子形成颗粒，从而增加其溶解速度，改善溶解性，可以提高其生物利用度。但是，由颗粒极大的比表面积带来的极高表面能，使得颗粒易于聚集，稳定性差。因此需要加入稳定剂来维持胶体稳定性。稳定剂吸附于颗粒的表面，避免颗粒的聚集。用于颗粒制备的稳定剂主要为高分子材料，如羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素^[5]等。

为克服现有技术的不足，研究人员不断进行相关研究。CN111560018A公开了将难溶性药物成分溶于有机溶剂，分散于含有稳定剂的水溶液中乳化，有机溶剂挥发制备难溶性药物颗粒的增溶方式，但该方法增溶效果并不明显，对于在常见有机溶剂中难溶的药物并不适用，同时于溶剂环境中药物组合物储存稳定性不能得到保证，不利于稳定增溶。CN105640890A公开了将酸性或碱性药物及聚合物溶解于碱性或酸性溶液中，随后调节pH制备难溶性药物颗粒的方法，但其未考察增溶程度，同时该方法中药物沉淀过程通过pH调节进行，对于性质不稳定的药物并不适用。

因此，对于难溶性药物成分，需要探寻一种适用范围广、增溶效果好、药物普适性高、固化过程快的方法来解决其增溶效果差且限制多的问题。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物，可以显著改善难溶性药物在水中的溶出性质和溶解度。

本发明还要解决的技术问题是提供上述药物组合物的制备方法。

为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：

一种具有改良溶出性质和溶解度的药物组合物，它包括难溶性药物成分的颗粒和稳定剂；其中，难溶性药物成分的质量占整个药物组合物质量的0.1％-95％，优选10-70％，最优选20-60％；所述的难溶性药物成分颗粒的粒径为10-2000nm，优选80-1000nm，最优选80-400nm。

其中，所述的难溶性药物成分为酸性/碱性/疏水作用强的水难溶性药物。