[发明专利]具有改良溶解度的硫肽类抗生素组合物

说明书

本发明公开了一种具有改良溶解度的硫肽类抗生素组合物，它包括硫肽类抗生素的胶体粒子和稳定剂；其中，硫肽类抗生素胶体粒子的质量占整个组合物质量的0.01‒80%；所述的硫肽类抗生素的胶体粒子粒径为10‒1000 nm。该胶体粒子可显著提高硫肽类抗生素的溶解度，达到临床治疗浓度。此外，该硫肽类抗生素胶体可直接作为药物使用，或作为药物中间体用于制备其他药物剂型，如胶囊剂、片剂、混悬剂、颗粒剂、乳剂、膏剂等。

技术领域

本发明涉及具有改良溶解度的硫肽类抗生素组合物，属于药物制剂技术和抗菌药物开发领域。

背景技术

2017年2月，WHO发布了《指导新抗生素研究、发现和发展的全球抗生素耐药细菌优先性列表》公布了12种急需新型抗生素的常见感染细菌和细菌家族，该清单将12种超级细菌划分为危险(critical)、高等(high)、中等(medium)三级，并为研究人员和制药公司放出信号：抗生素的耐药问题严重，新型抗生素匮乏，亟待开发新机制抗生素(Neurosciences,2017,38:444-445)。糖肽类抗生素万古霉素长期以来一直被认为是抗G+耐药菌的最后防线，但近些年来对万古霉素耐药的临床菌株不断出现(Nat.Rev.Microbiol.,2012,10:266-278)，致使临床上亟需新的抗G⁺菌药物。但是，随着新型抗生素发现难度的日益增加，近十几年仅有利奈唑胺、达托霉素、利福霉素等极少数几个具有新母核结构和作用机制的抗菌药物上市(中国药学杂志,2014,49:1268-1273)，但对多重耐药菌和泛耐药菌感染局面的改善有限。

硫肽类抗生素是一类由放线菌生物合成的翻译后修饰肽，通常结构中含有多个噻唑或/和噁唑基团，且高度修饰。硫肽类抗生素的抗菌活性优异，可以在ng/mL的极低浓度下杀死G⁺菌及其耐药菌株，如耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌、艰难梭菌以及喹诺酮类抗生素耐药菌株等(J.Antibiot.,2003:56:226～231；Antimicrob.Agents Ch.,2004,48:3697-3701)。研究发现，硫肽类抗生素可结合于细菌核糖体中L11蛋白的N-端结构域(L11-NTD)与23S rRNA的H43/H44(H表示螺旋)组成的裂缝，限制L11蛋白的构象变化，从而导致EF-G的GTP酶活性无法被激活，阻断蛋白质的生物合成，致使细菌死亡(Mol.Cell,2008,30:26-38)。

活跃链霉菌硫肽类抗生素HXSW-101及糖基化衍生物(发明人前期专利CN112010924A)极强的体外抗G⁺菌及其耐药菌株和不易产生耐药的特性，使其成为治疗G⁺菌感染的重要药物来源，同样也是开发艰难梭菌感染一线治疗药物的不二选择。但是，极低水溶性限制了硫肽类抗生素被成药开发，亟待有效解决。本发明将从物理增溶的角度出发，拟采用胶体粒子解决其水溶性低的难题，使其达到有效治疗浓度。胶体粒子由于极小的粒径和极大的比表面积，使得其具有快速溶解和高溶解性的特性。但是，胶体粒子极大的比表面积是导致其稳定性差的重要原因，常需加入稳定剂。稳定剂可吸附于胶体粒子的表面，避免胶体粒子的聚集。胶体粒子的常用稳定剂主要有表面活性剂和亲水性高分子材料，表面活性剂型稳定剂主要有泊洛沙姆、吐温、司盘、十二烷基磺酸钠(SDS)、磷脂和胆酸衍生物、聚乙烯醇(PVA)等；高分子材料型稳定剂有羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)等。

由此可见，本发明采取的物理增溶策略是解决硫肽类抗生素水溶性难题的重要手段之一，也可为其他难溶性药物的成药开发提供思路。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种具有改良溶解度的硫肽类抗生素组合物，可以显著改善硫肽类抗生素在水溶液中的溶解度，达到疾病治疗的目的。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案具体如下：