[发明专利]一种高效制备5-芳(杂)环修饰尿嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明提供一种高效制备5‑芳(杂)环修饰尿嘧啶衍生物的方法。以尿嘧啶/尿苷或其衍生物为原料，通过一步光催化的偶联反应，得到5‑芳(杂)环取代的尿嘧啶/尿苷衍生物。本发明以简单易得的尿嘧啶/尿苷为原料，无需对C5位进行预先官能团化，通过一步光催化的偶联反应可实现5‑芳(杂)环取代的尿嘧啶衍生物的合成。

技术领域

本发明涉及一种高效制备5-芳(杂)环修饰尿嘧啶衍生物的方法，属于有机合成领域。

背景技术

作为重要的核苷衍生物，5-取代的嘧啶核苷表现出广泛的生物活性，不仅在许多生物过程中发挥着重要的作用，同时也是制备药物分子的重要原料，利用化学手段对其进行修饰是当下研究的一个热点。其中，5-芳(杂)基尿嘧啶因其特有的药理和生物学活性常用作潜在药物，是制备抗病毒药、抗肿瘤药、抗癌药、抗炎药等的重要原料(Arch.Pharm.Chem.Life Sci.2017,350,e1700023；ACS Med.Chem.Lett.2015,6,1150；Eur.J.Med.Chem.,2018,145,413；Bioorg.Med.Chem.Lett.2008,18,3344；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2005,15,2519；Bioorg.Med.Chem.Lett.2005,15,1407；J.Med.Chem.2004,47,1259；Chem.Commun.2016,52,3955.)。除此之外，修饰后的尿嘧啶与天然核苷结构类似，因此也能与天然核苷形成稳定的沃森-克里克碱基对，而且芳基的存在可以增强共轭作用，荧光性能增强，故常被用作荧光探针，将其特异性地插入到寡核苷酸链中后，可以通过其光学性质的变化来检测核酸以及核酸与蛋白质或小分子之间的相互作用，为疾病的诊疗作出了很大的贡献(J.Org.Chem.2018,83,20,12711；J.Am.Chem.Soc.2018,140,12622；Bioorg.Med.Chem.Lett.,2018,28,2035；Nucleic AcidsRes.2015,43,e149；Chem.Commun.2019,55,2158；Org.Lett.2019,21,4646；ChemBioChem2015,16,167；ACS Chem.Biol.2016,11,2576；J.Med.Chem.2012,55,2015)。在过去几十年里，科研工作者们为合成5-芳(杂)取代尿嘧啶及其衍生物做了大量的研究。目前的主要方法包括：1)C5活化的尿嘧啶和活化的芳(杂)环的Suzuki-Miyaura偶联反应、Stille偶联反应以及Negishi反应等(Bioorg.Med.Chem.2015,23,5764；J.Am.Chem.Soc.2005,127,10784；J.Am.Chem.Soc.2006,128,5334)；2)活化的尿嘧啶碱基和非活化的芳(杂)环之间的偶联/取代反应(Helv.Chim.Acta.,2015,98,953；Synthesis 2010,22,3927)；3)非活化碱基和活化芳(杂)环(Eur.J.Org.Chem.2009,3698；Science 2012,337,1644)。

虽然这些方法能够以较高的收率和选择性得到目标分子，但是反应通常在有毒的有机溶剂中进行，且常常需要高温，此外，偶联底物的C-H活化、基团的保护和去保护步骤使实验过程更加繁琐，不符合绿色化学的要求。光催化的化学合成反应虽然反应性强且条件温和，但是选择性较差，产物往往是混合物。电化学合成是通过电子的转移来实现的，电子可以作为清洁能源，而且反应选择性强，原子经济性高，副反应少且反应速率快，因此具有很高的实用价值。迄今为止，通过交叉偶联来制备联芳基化合物的技术已得到很大的发展，寻求无过渡金属且条件温和的合成途径是近年来的一个研究热点。为了提高原子经济性，满足绿色化学的要求，还需要寻找环境友好型的溶剂以及活泼的底物或者催化剂。因此，实现非活化底物的直接芳基化反应来代替交叉偶联反应将会是未来的研究方向。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备5-芳(杂)环修饰尿嘧啶衍生物的方法。本发明开发一种比较简单通用的方法，以简单易得的尿嘧啶/尿苷为原料，无需对C5位进行预先官能团化，通过一步光催化的偶联反应实现5-芳(杂)环取代的尿嘧啶衍生物的合成。