[发明专利]嘧啶基酪氨酸激酶抑制剂

说明书

本发明提供适用作布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂并且对布鲁顿酪氨酸激酶展现出所需的特征的化合物和其组合物。

本申请是申请号为201810384098.3、发明名称为“嘧啶基酪氨酸激酶抑制剂”且申请日为2013年6月7日的中国发明专利申请的分案申请。

相关申请的交叉引用

本申请要求2012年6月8日提交的美国临时申请序号61/657,360的优先权，其全部内容是特此以引用的方式并入本文中。

发明背景

Tec激酶是非受体酪氨酸激酶，包括Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿酪氨酸激酶)、Itk(白介素-2(IL-2)诱导型T细胞激酶，还称为Emt或Tsk)、Rlk(休眠淋巴细胞激酶，还称为Txk)、Lck(淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶)以及Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因，还称为Etk))。这些激酶主要在造血细胞中表达，但还在内皮细胞和肝细胞中检测到Bmx和Tec的表达。Tec激酶(Itk、Rlk以及Tec)在T细胞中表达并且全部在T细胞受体(TCR)下游活化。Btk是B细胞受体(BCR)信号传导的下游介体，其涉及在调控B细胞活化、增殖以及分化中。更确切地说，Btk含有结合磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)的PH结构域。PIP3结合诱导Btk来使磷脂酶C(PLCγ)磷酸化，磷脂酶C(PLCγ)转而使PIP2水解，以产生两个二级信使，即肌醇三磷酸(IP3)和二酰甘油(DAG)，其使蛋白激酶PKC活化，蛋白激酶PKC然后诱导另外的B细胞信号传导。使Btk酶活性无能的突变导致XLA综合征(X连锁无丙种球蛋白血症)、原发性免疫缺陷。考虑到Tec激酶在B细胞和T细胞信号传导中所起的关键作用，Tec激酶是自体免疫病症的关注靶标。

因此，本领域中极需要Tec激酶如Btk的有效抑制剂。本发明实现了这些和其它需要。

发明概要

在某些实施方案中，本发明提供一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐，其中R¹和环A如本文所定义和说明。所述化合物是Tec激酶家族、包括Btk的抑制剂。因此，所提供的化合物可用于多种方法中，包括体外筛选和活性测定，以及体内临床前、临床以及治疗环境，如本文所详细描述。

在某些实施方案中，本发明提供包含所提供化合物的医药制剂。

在某些实施方案中，本发明提供降低Btk的酶活性的方法。在一些实施方案中，所述方法包括使Btk与有效量的Btk抑制剂接触。

在某些实施方案中，本发明提供一种治疗有需要的受试者的对Btk抑制有应答的病症的方法。所述病症和方法在本文中进行详细描述。

发明详述

在某些实施方案中，本发明提供一种式I化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中：

各R¹独立地为氢、任选取代的C_1-6脂族基团、任选取代的3-7元单环杂环基团，或具有3-7个碳原子以及1-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的杂环基烷基；

或两个R¹基团与其插入原子一起形成具有1-2个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-7元饱和或部分不饱和单环杂环；