[发明专利]11β-HSD2及表观遗传标记作为关节软骨发育不良及骨关节炎易感早期标志物的用途

说明书

本发明公开了11β‑HSD2及其表观遗传标记作为关节软骨发育不良及骨关节炎易感的早期标志物的用途。研究结果表明，与正常对照组相比，宫内发育迟缓(IUGR)新生儿脐带间充质干细胞或整体脐带中的11β‑HSD2启动子区组蛋白乙酰化及表达水平降低；IUGR新生儿脐带间充质干细胞软骨分化能力更低，在高浓度糖皮质激素作用下更容易出现骨关节炎类似的软骨细胞退变表现。因此，通过检测脐带11β‑HSD2基因的表达及表观遗传水平来判断受试者的软骨发育不良及成年后患骨关节炎的风险。为关节软骨发育不良及胎源性成年骨关节炎的早期预警技术提供了研究依据，也为胎源性成年骨关节炎的综合防治提供新思路。

本申请是申请日为2017年12月19日、申请号为201711378099.9、发明名称为《11β-HSD2及表观遗传作为关节软骨发育不良及骨关节炎易感的早期标志物的用途》的分案申请。

技术领域

本发明属于临床医学技术领域，涉及一类2型11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase type-2，11β-HSD2)基因及其表观遗传作为关节软骨发育不良及成年骨关节炎早期预警的生物标志物。

背景技术

骨关节炎是一种以关节软骨退行性病变为主要病理特征的慢性关节疾病。传统观点认为，骨关节炎为老年退行性疾病。由于其发病率高、治疗难度大，对骨关节炎的诊治进行研究意义重大。宫内发育迟缓(intrauterine growth retardation，IUGR)是指足月儿出生体重小于2.5kg，或胎儿体重低于其孕龄平均体重的两个标准差。大样本流行病学研究发现，低出生体重儿成年后手、髋等多关节骨关节炎易感^[1-3]。本室前期研究发现，多种孕期外源物暴露(如咖啡因、尼古丁、乙醇、地塞米松)可致子代大鼠IUGR，且IUGR个体宫内出现软骨发育不良，表现为软骨基质染色变浅、细胞活力下降，且在成年后存在骨关节炎易感现象^[4,5]。提示，骨关节炎具有宫内起源。然而，胎源性成年骨关节炎的早期预警及诊治技术匮乏，与胎源性成年骨关节炎易感的分子靶标尚未明确有关。

糖皮质激素(glucocorticoid，GC)是决定宫内胎组织形态、功能成熟的关键因素，母源性GC参与了胎儿早期的生长和发育，并参与多个脏器(如关节软骨)的发育。11β-HSD2通过代谢灭活母源性GC，可有效的调节胎组织局部的活性GC水平及功能^[6,7]。我们研究表明，孕期暴露多种外源物(如咖啡因、尼古丁、乙醇)所致的宫内神经内分泌代谢改变(包括下丘脑-垂体-肾上腺轴功能发育抑制和外周糖、脂代谢变化)，与母源性GC过暴露和组织内发育相关重要基因11β-HSD2低表达有关；而11β-HSD2的表达或活性降低，可放大母源性高GC对胎儿生长发育的抑制作用。提示，11β-HSD2也可能在软骨局部表达，在调控软骨局部GC效应中起着重要作用。另有研究发现，运用GC治疗骨关节炎的同时会导致关节软骨基质减少、软骨细胞凋亡增加^[8,9]。提示，11β-HSD2可作为关节软骨发育不良及成年骨关节炎易感的分子靶标。然而，目前尚未见任何相关报道。