[发明专利]曲法罗汀的新制备方法

说明书

本发明提供了一种曲法罗汀的制备方法，其以市购的2‑叔丁基苯胺为原料经过卤化、取代、Miyaura‑Ishiyama硼基化反应、得到关键中间体（Ia）。关键中间体（Ia）与常见的4'‑(2‑乙酰氧基乙氧基)‑3'‑溴‑[1,1'‑联苯]‑4‑羧酸乙酯在一定条件下，合成曲法罗汀。本发明的制备方法重点在合成关键中间体（Ia），通过设计以不同的起始物料，得到独特的中间体Ia来制备曲法罗汀。该方法无需苛刻的反应条件，无需柱层析，可以直接得到高纯度的曲法罗汀。

技术领域

本发明涉及一种新的曲法罗汀制备方法。

背景技术

曲法罗汀是一种RARG激动剂，由瑞士高德美公司研发，研发代号 CD-5789，商品名为Aklief。2019年10月4日，美国 FDA 批准曲法罗汀乳剂用于治疗寻常痤疮 [1]。曲法罗汀是美国 FDA 20 年以来批准的首个类维生素 A 寻常痤疮疗法。曲法罗汀此次获得美国FDA 加速批准基于2项大型随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究（PERFECT1研究，NCT02566369；PERFECT2研究，NCT02556788）结果。2项研究共招募2420例痤疮受试者，随机分为曲法罗汀治疗组和安慰剂对照组，为期12周，评价曲法罗汀的安全性和有效性。研究达到全部主要和次要终点指标，曲法罗汀表现出了良好的安全性和有效性。维甲酸是一类结构和功能类似于维生素A的药物，尽管后一代维甲酸如三法罗坦和阿达帕林在结构上与维生素A几乎没有相似之处，只是在功能上相似。由于其独特的选择性活性，三法罗坦被认为是“第四代”维甲酸的第一代-与较老的、选择性较低的维甲酸相比，这种选择性似乎能提高疗效并减少副作用。

曲法罗汀化学名称：3”-tert-Butyl-4’-(2-hydroxy-ethoxy)-4”-pyrrolidin-1-yl-[1,1’,3’,1”]terphenyl-4-carboxylic acid。

其结构式

目前已报道的制备曲法罗汀的方法仅有如下一种：（原研化合物专利CN101087752B）

路线：以2-叔丁基苯胺为原料，经过对位溴代，烷基化，和硼化（硼化步骤涉及超低温：-70 ~-78 ^oC）三步得到芳基硼酸中间体（I）；以联苯酚（II）为原料经一步O-烷基化得到中间体（III）；（I）和（III）再经铃木偶联（SuzukiCoupling）得到（IV），最后分步水解两个酯基得到产品（V）。

在此反应过程中涉及到超低温的反应，在生产过程中无法实现产业化以及安全受到一定的考验。因此，寻找一种条件温和，后处理简单，适合工业化生产的合成路线是非常必要的。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供本发明提供了一种曲法罗汀的制备方法，适合产业化生产，无需苛刻反应条件，安全。该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。

本发明提供了一种曲法罗汀的制备方法，其以市购的2-叔丁基苯胺为原料经过卤化、取代、Miyaura-Ishiyama硼基化反应、得到关键中间体（Ia）。关键中间体（Ia）与常见的4'-(2-乙酰氧基乙氧基)-3'-溴-[1,1'-联苯]-4-羧酸乙酯在一定条件下，合成曲法罗汀。本发明的制备方法重点在合成关键中间体（Ia），通过设计以不同的起始物料，得到独特的中间体Ia来制备曲法罗汀。该方法无需苛刻的反应条件，无需柱层析，可以直接得到高纯度的曲法罗汀。

合成路线:

在合成关键中间体（Ia）的第一步中，卤化试剂为I₂,Br₂,HBr,HI，优选为其中一种。

在合成关键中间体（Ia）第三步中，碱性试剂优选为碳酸钾，醋酸钾。