[发明专利]含氮杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用

说明书

本发明涉及一种含氮杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用。上述含氮杂环化合物的结构式如下所示：其中，Y和Z分别独立地选自‑CH及‑N中的一种；R¹和R²分别独立地选自取代的芳基、未取代的芳基、取代的杂芳基及未取代的杂芳基中的一种。上述含氮杂环化合物一方面通过与微管蛋白秋水仙碱结合位点结合，促进微管解聚，抑制肿瘤细胞增殖；另一方面，通过与蛋白激酶的ATP结合位点结合抑制激酶活性，从而实现多通路同时抑制肿瘤细胞的增殖与存活。且相比于紫杉醇等针对微管蛋白的药物，水溶性更好，结构更简单，合成容易，且耐药性好。

技术领域

本发明涉及药物领域，特别是涉及一种含氮杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用。

背景技术

恶性肿瘤(癌症)已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的统计数据显示，恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91％，且近十几年来恶性肿瘤的发病死亡率均呈持续上升态势，每年恶性肿瘤所致的医疗花费超过2200亿，防控形势严峻。尽管抗肿瘤药物的研发取得了一定成功，肿瘤患者的生存率得到了一定的提高，患者的生活质量也得到了一定的改善，但是抗肿瘤药物在临床治疗上还存在较多缺陷，如耐药性、选择性、毒副作用等。显然，研发新型有效的抗肿瘤药物的意义重大。

微管是真核细胞中细胞骨架的组成部分，是一种由α-微管蛋白和β-微管蛋白组成的高度动态结构，具有聚合和解聚的特性，在细胞有丝分裂、细胞信号传导、细胞内转运和血管生成等方面起着重要的作用。通过靶向微管动力学影响微管的聚合和解聚已被证明是一种有效、重要的抗癌策略。已明确的微管蛋白结合位点有6个，其中3个研究得较为广泛，分别是紫杉烷结合位点、长春碱结合位点和秋水仙碱结合位点。目前临床上已有多个靶向微管蛋白的药物用于肿瘤的治疗，如紫杉醇(促进微管聚合)和长春花碱(抑制微管聚合)。尽管这些药物已成为多种癌症治疗的首选方案，但是这些药物的临床应用仍然受到限制，主要原因在于：1)毒性大，剂量使用受限；2)易产生多药耐药性，不论是紫杉醇类还是长春碱类药物，都易受外排泵P-gp蛋白(P-glycoprotein)的影响而造成肿瘤细胞耐药性；3)水溶性差，溶媒易造成过敏反应，如使用紫杉醇的患者必须事先用类固醇和抗组胺药治疗，增加了患者的治疗和经济负担。此外，紫杉醇和长春碱类化合物结构复杂(结构式分别为)，合成和修饰难度均很大，使得基于此类化合物的药物开发难度大、成本高。因此，研发新型微管蛋白抑制剂意义重大。

蛋白激酶是细胞生命活动的重要信使，可催化将腺苷三磷酸(ATP)末端的γ-磷酸基团转移至底物上，影响底物的结构和活性，传递各种胞内外信号，以对环境刺激作出适当反应。在大多数情况下，这一磷酸化反应发生在蛋白激酶的丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)或酪氨酸(Tyr)残基上。蛋白激酶参与众多的生理调控过程，包括细胞存活、增殖、分化、凋亡、代谢等。病理学及药理学研究表明，蛋白激酶的功能失调与很多疾病密切相关，包括肿瘤、自身免疫、炎性反应、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等。过去的二、三十年间，蛋白激酶已经被证明是一个理想的药物干预靶点，尤其是对于抗肿瘤药物研发而言。截止至2021年1月，已有52个蛋白激酶抑制剂被FDA批准，其中46个激酶抑制剂的适应症都是针对肿瘤。尽管蛋白激酶已成为抗肿瘤药物研发的重要靶标，然而与其它的抗癌疗法类似，抗癌靶向激酶治疗也会产生耐药性。因此，如何降低抗肿瘤药物的耐药性，提高抗肿瘤疗效是科研人员一直努力的方向。

发明内容

基于此，有必要提供一种可以同时作用于微管蛋白和蛋白激酶的含氮杂环化合物，以实现多通路同时抑制肿瘤细胞的增殖与存活，提高抗肿瘤效果，降低耐药性。

此外，还有必要提供一种含氮杂环化合物的应用、药物组合物和含氮杂环化合物的制备方法。

一种含氮杂环化合物或其药学上可接受的盐，所述含氮杂环化合物的结构式如下所示：

其中，Y和Z分别独立地选自-CH及-N中的一种；