[发明专利]2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种2，8‑二氧杂螺[4.5]癸烷‑1‑酮及其制备方法和应用，该制备方法包括将化合物1加入无水四氢呋喃中，冰盐浴降温，氩气保护下，缓慢加入碱，滴入化合物2，滴加完成后，升温反应；反应完全后，乙酸乙酯萃取，旋干得到化合物3，其中，碱优选叔丁醇钾；将化合物3和酸催化剂加入二氯甲烷中，室温下搅拌，点板反应完全，反洗、过滤、旋干得到化合物4，其中，酸催化剂优选对甲苯磺酸；本发明的制备方法避免使用溴丙烯、(双(三甲基硅基)氨基锂)和臭氧等危险试剂，更加安全环保；本发明的制备方法反应条件温和，操作简便，收率高，工艺稳定更适合放大生产；另外，该方法无需低温除氧，反应更容易控制。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮及其制备方法和应用。

背景技术

2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮是具有双官能团的重要有机合成原料，被广泛地应用于医药中间体、液晶材料和农药中间体的合成。

以2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮为原料的医药中间体有很多，它们可以合成多种药物，例如天然的免疫抑制剂FR901483，抗肿瘤生物碱Pancratistatin，实验证明，其对60种人类癌细胞系均有较高专属性细胞毒作用；安可平(Vincristine)别名醛基长春碱，长春碱(Vinblastine)是抗肿瘤植物药成分；力可拉敏(Lycoramine)是作用于神经系统的药物，合成多巴胺的拮抗剂可治疗精神分裂症；叶莅萩碱，其有兴奋中枢神经并升高血压的作用，临床用于治疗面部神经麻痹、小儿麻痹后遗症、神经衰弱和眩晕等疾病。

烷基环己基苯甲酸酯类液晶系列具有多种优良性能，是扭曲向列相(TN)型液晶发展的一个重要方向，也是用于高档液晶混合配方的重要组分。2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮的双官能团使其能方便地延伸出不同的基团，将环己基成功地嵌入到长链液晶分子中，是重要的合成原料，被用于多种高档液晶分子的合成。

2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮还用于人工合成杀虫剂。例如Agarofuran倍半萜烯的全合成，Agarofuran倍半萜烯是一种长时间广泛使用的植物杀虫剂，具有较大的市场前景。

关于2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮的合成方法，专利WO2014159224中有所公开，其采用四氢吡喃-4-羧酸甲酯作为原料，-78℃下，采用易自燃的LiHMDS[(双(三甲基硅基)氨基锂)]作碱，与高毒试剂3-溴丙烯进行反应，所得产物在臭氧、硼氢化钠存在下，-78℃关环得到目标化合物。

上述路线反应条件苛刻，要求在-78℃的低温下进行，整个过程较难控制，不适宜放大生产；并且反应过程中用到多种危险试剂，包括高毒的溴丙烯、需严格防水的LiHMDS以及有毒气体臭氧。

发明内容

针对现有技术中的不足，本发明的首要目的是提供一种操作简便，工艺稳定的2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮制备方法。

本发明的第二个目的是提供上述2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮。

本发明的第三个目的是提供上述2，8-二氧杂螺[4.5]癸烷-1-酮的应用。

为达到上述首要目的，本发明的解决方案是：