[发明专利]IL-36β的抗肿瘤应用

说明书

本发明IL‑36β的抗肿瘤应用，特点是公开了IL‑36β在促进Tc1细胞功能和/或在制备促进Tc1细胞功能的产品中应用以及在制备IFN‑γ和/或GzmA中的应用和/或在制备能够提高IFN‑γ和/或GzmA表达水平的产品中的应用，并且公开了在制备Tc1细胞相关细胞因子、效应分子、共刺激分子、卡控点分子、转录因子中任意一种或多种物质中的应用和/或制备能够提高Tc1细胞相关细胞因子、效应分子、共刺激分子和转录因子中任意一种或多种物质表达水平的产品中的应用，优点是开拓了新的促进Tc1细胞效应特征以及使其呈现不易耗竭表型的有效手段与方法，并验证了IL‑36β刺激的Tc1细胞在肿瘤过继性免疫治疗中的效应功能。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，尤其是涉及一种IL-36β的抗肿瘤应用。

背景技术

IL-36家族成员是IL-1家族的成员，包括IL-36α(IL-1F6)、IL-36β(IL-1F8)和IL-36γ(IL-1F9)，它们具有共同的受体IL-36R及辅助性受体IL-1RAcP，其介导的信号统称为IL-36/IL-36R。IL-1家族目前共有11个成员，其中IL-1α、IL-1β、IL-18、IL-33、IL-36α、IL-36β和IL-36γ能够刺激和介导炎症反应，而IL-1Ra，IL-36Ra(1F5)，IL-38及IL-37(IL-1F7)作为它们的阻断剂或抗炎因子则可以调节机体炎症反应的平衡。IL-36Ra的拮抗作用类似于IL-1Ra对IL-1的抑制作用。IL-36Ra与IL-36R结合，阻止IL-36R与IL-1RAcP的结合，并激活一种功能性的信号复合物。IL-36激动剂通过细胞内信号级联激活核因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)来诱导炎症反应，与之相反，IL-36Ra通过与IL-36R结合抑制IL-36/IL-36R信号的激活进而抑制促炎信号的转导。由于IL-36R表达于DC和CD4⁺T细胞等，故IL-36不仅能刺激天然免疫细胞进一步对特异性免疫应答产生影响，而且还能通过直接作用于T细胞参与特异性免疫细胞介导的免疫反应。譬如：相关研究阐明了IL-36β可刺激小鼠骨髓来源的树突状细胞(BMDC)，上调炎症因子IL-6、IL-12p40、TNF-α、IL-12p35、IL-1β、GM-CSF、IL-23p19和趋化因子CXCL1、CCL1、CXCL10，以及环氧合酶2(COX₂)和一氧化氮合酶2(NOS₂)的表达，并增加BMDC表面共刺激分子CD80、CD86和MHC-II的表达。

到目前为止，已经发现CD8⁺T细胞可分化为如下几类亚群：传统的分泌IFN-γ的Tc1、分泌白细胞介素-4(IL-4)的Tc2、分泌白细胞介素-9(IL-9)的Tc9、分泌白细胞介素-17(IL-17)的Tc17和分泌白细胞介素-22(IL-22)的Tc22。Tc2细胞有别于Tc1，其不能产生IFN-γ，但可以分泌其他细胞因子比如IL-4、IL-5、和IL-13，可促进IgE的产生及嗜酸性粒细胞的招募。各细胞亚群中，因为Tc1细胞能更有效地迁移到病变区域，分泌IFN-γ并杀死肿瘤细胞，所以Tc1细胞是杀伤肿瘤最主要的效应性免疫细胞，同时Tc1也是肿瘤过继性免疫治疗中最常选择的细胞类型之一。更重要的是，与Tc2细胞相比，Tc1有着更高效的细胞毒性作用，展现出了更强大的抗肿瘤作用，提高了Ⅰ型免疫反应，因而Tc1在肿瘤免疫治疗方面显示出巨大的潜力。