[发明专利]二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途

说明书

本发明提供了一种二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途。具体地，所述化合物如式(I)所示，其可用于预防和/或治疗ATR介导的疾病(包括癌症)。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种二并杂环化合物及其作为ATR抑制剂的用途。

背景技术

在生物体中内源性(DNA双链断裂，DSB)和外源性(紫外线辐射和化学毒性等)的因素，会引起细胞DNA的损伤。为了维持基因组的完整性，细胞进化出DNA损伤应答机制(DNAdamage response，DDR)可以检测DNA损伤并修复，与细胞周期的检查点相互作用以控制细胞增殖。

DDR的核心激酶是由3种结构独特的丝氨酸/苏氨酸激酶成分的中枢调控因子组成：其中包括共济失调性毛细血管扩张突变激酶(ATM)、共济失调毛细管扩张和Rad3相关激酶(ATR)、DNA依赖性蛋白激酶(DNA-PK)。ATM和DNA-PK主要在双链断裂修复中被激活；而ATR主要在单链断裂修复中被激活。DNA损伤累积并阻碍DNA复制的过程就会发生DNA复制应激(replication stress，RS)，在RS下，DNA链的损伤可导致复制减慢或停止，如果损坏未修复可能会崩溃，导致细胞死亡，其中，ATR在协调RS中起着至关重要的作用。

复制蛋白A(RPA)在损伤位点与单链DNA结合，所得复合物结合可引发ATR募集到DNA损伤位点。当ATR被RPA激活后，会磷酸化CHK1，后者又磷酸化CDC25A，最终通过抑制周期蛋白依赖性激酶(CDK)的活性介导G2～M期和S期检测点的活化，来减少RS并触发适当的DNA修复途径。而ATR抑制剂可以干扰DNA修复，这样癌细胞的DNA就有可能产生一堆错误而且得不到修复，然后凋亡。正常细胞有很多蛋白质负责DNA修复(比如错配修复通路简称MMR相关的就有4个，MSH2、MSH6、MLH1、PMS2；此外，还有BRCA以及POLE等蛋白)，单独阻断ATR，对正常细胞DNA修复功能影响较小，因此抑制ATR可能是未来的癌症治疗中一种有效的方法。

公开号为WO2011154737的申请公开了临床化合物代号为AZD6738,作为ATR抑制剂，具体结构如下：

上述申请公开了所述衍生物作为ATR抑制剂，可用于治疗肿瘤。但是，上述专利申请所公开的化合物对ATR的抑制效果还不够理想。

因此，本领域需要提供更多具有ATR抑制效果的化合物。

发明内容

本发明的目的是提供一种具有ATR抑制效果的二并杂环化合物，以及所述化合物用于预防和/或治疗ATR介导的疾病的用途。

本发明的第一方面，提供一种式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，

其中，X₁和X₂独立选自下组：CH和N；

R₁和R₂独立选自下组：取代或未取代的包括1-4个N原子的5-10元杂芳环；

其中，所述“取代”指基团上的一个或多个(如1、2、3或4个)氢原子独立地被选自下组的取代基取代：氘(D)、卤素、-OH、-NH₂、-NHCO-C1-C4烷基、-COOH、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基；其中每个C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C6环烷基、或具有1-3个选自O、N、S的杂原子的3-6元杂环基任选独立地被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、-OH、-NH₂、-CONH₂、-COOH、-CN和-OCH₃。