[发明专利]一种依喜替康中间体的制备方法及其应用

说明书

本发明提供了一种依喜替康中间体的制备方法及其应用。具体，采用3‑氟‑4‑甲基‑8‑氧代‑5,6,7,8‑四氢萘酸溶液与混酸在微通道反应器中通过硝化反应，转换成1‑硝基‑3‑氟‑4‑甲基‑8‑氧代‑5,6,7,8‑四氢萘，所述方法反应效率高，硝酸用量少，减少了废液排放，并且反应时间短，极大的提高了反应安全性。本发明还提供了包含使用该方法的依喜替康的制备方法。所述方法采用全新的设计路线，起始物料更易于获得，反应路线更短，与现有技术相比，伊西替康总收率显著提高。

技术领域

本申请属于药物合成技术领域，尤其是涉及一种依喜替康中间体的制备方法及其应用。

背景技术

Exatecan(依喜替康)是一种DNA拓扑异构酶I(topoisomerase I)抑制剂，是水溶性的喜树碱衍生物，其结构式如下所示：

依喜替康具有优良的抗肿瘤功能。

Trastuzumabderuxtecan(DS-8201)是新一代的抗体药物偶联物，通过一种蛋白分子将HER2靶向剂曲妥珠单抗与exatecan衍生物链接在一起，将细胞毒制剂靶向递送至癌细胞内，与常规化疗相比，可明显减少细胞毒制剂对正常细胞的毒性，2021年1月15日，美国食品药品监督管理局(FDA)正式批准DS-8201用于已接受过曲妥珠单抗治疗的局部晚期或转移性HER2阳性胃或胃食管交界腺癌患者。

Exatecan(伊喜替康)化合物及其制备方法公布在EP0495432B1中，其中涉及的合成方法路线如下：

上述中间体化合物a07的合成经过了脱羰基，然后氧化、上羰基的重复反应，原子利用率低，收率仅为3.69％。

WO1996026181A1和CN111065621A中公开了化合物a07作为合成伊喜替康的关键中间体，上述合成中间体化合物a07的方法，需要重复进行关环、开环，氧化、还原反应，路线较长，反应操作较复杂，也不适合工业化放大生产。

WO2019044946A1对化合物a07的合成进行了优化，反应路线如下：

该方法起始原料价格高，市场供应量少，而且第一步溴化反应收率偏低，只有30％；在硝基还原成氨基的步骤中，后处理较复杂，且整条反应路线较长，不利于工业化放大生产。

本发明人研究发现采用1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘作为中间体制备化合物a07以及伊西替康，具有缩短反应路线，简化多个后处理步骤，并提高伊西替康总收率等优势。然而目前尚未有文献报道1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的制备方法，也未见有文献报道可以将1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘作为制备伊西替康的中间体。

常规的硝化反应属于危险化工工艺，生产上经常发生事故。微通道反应器有强换热，安全等特点，适合于硝化反应这样的危险工艺。

发明内容

本发明的目的是为了提供一种新的兼顾反应收率并追求硝化反应安全性，适合工业化放大生产的1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的制备方法，以及将其用于式07所示化合物和伊西替康的制备，以为解决现有技术中存在的上述的不足。

为此，发明人研究了使用微通道反应器用于下式化合物a04制备化合物0a5的硝化反应；

具体的，本发明第一方面提供了1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的制备方法，所述方法包括以下步骤：