[发明专利]一种依喜替康中间体的制备方法及其应用

权利要求书

1.1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的制备方法，所述方法包括以下步骤：

配制反应液：将反应底物3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘溶解于酸性溶剂中；

配制混酸溶液：在搅拌条件下将硝酸缓慢加入硫酸中；

将配制的反应液与配制的混酸溶液分别加入到微通道反应器中进行硝化反应，并分别通过控制进料泵的流速控制反应停留时间以及混酸和反应底物的摩尔比。

2.根据权利要求1所述方法，其中，酸性溶剂体积(毫升)与反应底物3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的重量(克)比为5～20:1，优选8～15:1；优选的，所述酸性溶剂为硫酸，乙酸或三氟乙酸。

3.根据权利要求1所述方法，其中，所述配制混酸用的硝酸为质量分数不低于90％的硝酸，硫酸为质量分数不低于70％的浓硫酸，硝酸与硫酸的重量比为1:1.5～10，优选1:1.8～3。

4.根据权利要求1所述方法，其中，所述配制混酸用的硝酸为质量分数不低于97％的硝酸，硫酸为质量分数不低于98％的浓硫酸，硝酸与硫酸的重量比为1:1.5～10，优选1:1.8～3。

5.根据权利要求1所述方法，其中，硝酸与反应底物3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘的摩尔比为1～1.2:1。

6.根据权利要求1所述方法，其中，硝化反应温度为25～100℃，优选30～60℃。

7.根据权利要求1所述方法，其中，反应液与混酸溶液在微通道反应器中的反应停留时间为30秒～120秒，优选50～100秒。

8.根据权利要求1～6任意一项所述方法，还包括在设定温度下完成反应后，将反应液导入冷水中，反应完成后过滤收集水中析出的固体，并水洗至中性，真空烘干，任选的经过硅胶柱层析进一步纯化得到固体，即为1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘。

9.一种依喜替康的制备方法，包括以下步骤：

(1)采用权利要求1～8任一项所述方法制备1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘；

(2)使1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘与亚硝基异戊酯在碱性条件下反应，然后加入醋酸和醋酸酐，再开始氢化还原反应，得到式a07表示的化合物：

(3)将式a07表示的化合物转化成依喜替康。

10.根据权利要求9所述方法，其中，步骤(2)所述碱为叔丁醇钾、叔丁醇锂、或叔丁醇钠；

所述氢化还原反应是以Pt/C为催化剂，反应混合物在H₂条件下进行的还原反应；

优选地，1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘与亚硝基异戊酯与亚硝酸异戊酯的摩尔比为1:1～1.5；所述碱与1-硝基-3-氟-4-甲基-8-氧代-5,6,7,8-四氢萘与亚硝基异戊酯的摩尔比为1:1～1.5，优选地，为1:1.2。