[发明专利]一种孟鲁司特钠杂质H的制备方法

说明书

本发明公开了一种制备孟鲁司特钠杂质H的方法。本发明将2‑(2‑(3（S）‑(2‑(7‑氯‑2‑喹啉基)‑乙烯基)苯基)‑3‑羟基丙基)苯甲酸甲酯（化合物A）在三乙胺催化下，和酰氯试剂反应生成甲磺酸酯衍生物，最后和1‑巯甲基环丙基乙酸（化合物B）反应生成孟鲁司特钠杂质H。该方法无需对杂质H的中间体进行干燥，可直接投入下一步反应，且无需过柱纯化，有效缩短了制备周期，提高了工作效率，杂质H纯度在98.0%以上。

技术领域

本申请属于医药合成领域，具体涉及一种孟鲁司特钠杂质H的制备方法。

背景技术

孟鲁司特钠[商品名为顺尔宁 (singular)]是由默克公司开发的一种强效白三烯受体拮抗剂，可与呼吸道中的白三烯受体选择性结合，阻断过敏介质的作用，改善呼吸道炎症，使气道畅通。1998年2月首次在芬兰和墨西哥上市，同年4月和10月分别在英国和美国上市，并于2002年登陆中国市场。根据我国《支气管哮喘防治指南》2008年版推荐，白三烯调节剂是除吸入激素外，唯一可单独使用的长期控制药，可作为轻度哮喘的替代治疗药物和中重度哮喘的联合治疗用药。

目前，尚无有关制备孟鲁司特钠杂质H的文献报道。美国药典（USP–NF 2021）中孟鲁司特钠的质量标准尤其是有关物质项中有了更加严格的规定，除了药典中列出结构式的5个杂质外，其它单一杂质限度均不得大于0.10%（孟鲁司特钠杂质H限度为不得大于0.1%）。近年来，随着仿制药一致性评价工作的推进，药物的质量研究工作尤其是杂质的研究变得更加重要。

发明内容

本发明的目的是提供一种合成孟鲁司特钠杂质H的方法。该方法操作简单，反应周期短，为孟鲁司特钠原料药质量控制提供合格的对照品。

为了实现上述目的，本申请采取的技术方案如下：

一种孟鲁司特钠杂质H的制备方法，其制备工艺如下：

所述的孟鲁司特钠杂质H的制备方法，包括以下步骤：

（1）以二氯甲烷作为反应溶剂，加入2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯，加入N,N-二异丙基乙胺，冷却至0~5℃，滴加酰氯试剂，滴加完毕，保持温度在-15℃~15℃，反应60~120min；

（2）步骤（1）反应完成后，氮气保护下，30% 甲醇钠溶液（5mol/L）加入步骤（1）中，降温至-5℃～0℃，加入1-巯甲基环丙基乙酸，保持温度-5℃～0℃，搅拌反应6小时，TLC检测，反应完全；

（3）在步骤（2）处理完毕的反应体系中，加入纯化水和乙酸乙酯，滴加0.5mol/L酒石酸溶液，滴毕，pH值在5～6之间，搅拌1小时，反应结束，静置，分液，浓缩有机相，将其滴加至正庚烷中，养晶30min后抽滤，干燥得到孟鲁司特钠杂质H。

所述的步骤（1）中，2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：二氯甲烷：N,N-二异丙基乙胺：酰氯试剂的质量比为：1：10~15: 0.5~1.0:0.55~0.75。

所述的酰氯试剂选自甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或磺酰氯中的任意一种。

所述的步骤（2）中，2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：30% 甲醇钠：1-巯甲基环丙基乙酸的质量比为：1:2.35~3.50：0.35~0.55。

所述的步骤（3）中 2-(2-(3（S）-(2-(7-氯-2-喹啉基)-乙烯基)苯基)-3-羟基丙基)苯甲酸甲酯：乙酸乙酯：水：正庚烷的质量比为：1：5.5~7.5：15.0~25.0:10.0~15.0。