[发明专利]靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物

说明书

本发明提供了靶向BCL9/β‑连环蛋白互相作用的小分子化合物。具体地，本发明提供了式I化合物或其药学上可接受的盐。本发明的式I化合物具有优异的抑制BCL9/β‑连环蛋白互相反应能力。

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种靶向BCL9(B细胞淋巴瘤9(B-cell lymphoma9))/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。

背景技术

Wnt/β-连环蛋白(catenin)信号传导在正常胚胎发育和整个生命过程中都至关重要。此外，异常的Wnt信号与各种疾病有关，尤其是癌症。最近的研究表明，直接靶向β-连环蛋白/B细胞淋巴瘤9(BCL9)蛋白质-蛋白质相互作用(PPI)是阻断Wnt通路的一种很有前景的策略。随着对β-连环蛋白/BCL9相互作用的共晶复合物和作用机制理解的进展促进了其抑制剂的发现过程，但只有少数抑制剂被报道。

经典Wnt信号是一种高度保守的发育信号转导通路，可调节细胞增殖、分化和存活。β-连环蛋白通常被认为是Wnt信号传导的关键效应物。在没有Wnt单选(Wntoff)的情况下，β-连环蛋白的细胞质池与糖原合酶激酶3β(GSK3β)、酪蛋白激酶1α(CK1α)、支架蛋白AXIN和肿瘤抑制因子腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)结合调节磷酸化，随后β-连环蛋白被蛋白酶体降解。β-连环蛋白募集共激活因子，包括BCL9或B细胞淋巴瘤9样(B9L)、Pygo、CREB结合蛋白(CBP)等，以促进细胞增殖、迁移和存活基因的转录，如细胞周期蛋白D1、c-myc、存活蛋白和LEF1。许多类型癌症的发生和进展与这些Wnt靶基因密切相关，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、白血病和多发性骨髓瘤。

使用β-连环蛋白/BCL9复合物的进展遵循可靠的生化测定和药物发现策略的进展提供了对相互作用的进一步了解，这可能导致新的抗癌药物的发现。迄今为止，已经报道了几种不同类型的β-连环蛋白/BCL9PPI抑制剂。主要可分为肽类抑制剂和非肽类小分子抑制剂两大类。然而，对于β-连环蛋白/BCL9PPI抑制剂的探索尤其是非肽类小分子抑制剂仍处于初级研究探索阶段。

综上所述，本领域迫切需要开发一种靶向BCL9(B细胞淋巴瘤9(B-cell lymphoma9))/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新的靶向BCL9/β-连环蛋白互相反应的小分子化合物。

在本发明的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示

其中，

R⁷为任选取代的选自下组的基团：任选取代的C_1-6烷基、C_3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C_6-10芳基、和5至10元杂芳基；

环A为任选取代的选自下组的环：C_6-10芳基；5至10元杂芳基；被C_3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C_3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基取代的C_6-10芳基；被C_3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C_3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基取代的5至10元杂芳基；与C_3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C_3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的C_6-10芳基；与C_3-10环烷基、4至10元杂环烷基、C_3-10环烯基、4至10元杂环烯基、C_6-10芳基或5至10元杂芳基稠合的5至10元杂芳基；