[发明专利]一种α-氟代丙烯酸酯的合成方法

说明书

本发明属于有机合成领域，公开了一种α‑氟代丙烯酸酯的合成方法，以醛与氟丙二酸二乙酯为原料，在氯化镁、N，N‑二异丙基乙胺和微波加热条件下，于四氢呋喃溶剂中按下述反应式进行反应，得到具有Z构型α‑氟代丙烯酸酯化合物。采用本发明方法合成的α‑氟代丙烯酸酯反应操作简单，反应产率高、产物烯烃顺反比例高。反应所需试剂价格便宜、无需使用毒性很大的试剂、昂贵金属催化剂。另外该方法底物兼容广泛，方法经济、成本低。

技术领域

本发明涉及化合物制备，属于有机合成领域。具体涉及α-氟代丙烯酸酯的合成方法。

背景技术

α-氟代丙烯酸酯是一类重要的有机结构骨架，广泛存在与各类生物活性分子和药物分子中，如止痛药Analgesic，抗痉挛药Anticonvusant，呼吸系统药物Respiratorydrug，抗肿瘤药Antitumor agents，抗炎药anti-inflammatory agents，抗感染药Anti-infectious，(式1)。因此α-氟代丙烯酸酯的合成具有极其重要的价值。

式1.含有α-氟代内烯酸的活性药物分子

目前α-氟代丙烯酸酯的合成主要有两类方法，传统的有机合成反应和过渡金属催化方法。如式(1)所报道的方法用二溴氟乙酸乙酯与醛类化合物在4当量二乙基锌的反应条件下合成α-氟代丙烯酸酯(J.Org.Chem.2009，74， 4124-4131)，该方法需要使用过量的二乙基锌(Et₂Zn)，而二乙基锌不但价格昂贵，并且是一类管制试剂，遇空气、氧化剂能自燃爆炸，大量合成非常危险，并且二溴氟乙酸乙酯价格也很昂贵。

式(2)所报道的方法所用原料合成麻烦(K.Bull.Chem.Soc.Jpn.1992，65， 2800)，而且需要三步过程，并且还需要使用碱性很强的二异丙基氨基锂(LDA)，价格昂贵的间氯过氧苯甲酸(m-CPBA)和具有强刺激性和腐蚀性的管制试剂磺酰氯(SO₂Cl₂)。因此该方法合成成本高、需要使用价格昂贵的试剂及强刺激性的磺酰氯。

式(3)所报道的方法用2-氟-2-磷酰基乙酸三乙酯与醛类化合物在丁基锂 (n-BuLi)的促进下合成α-氟代丙烯酸酯。丁基锂碱性强对水和空气敏感，遇空气极易自燃，并且反应需要很低的温度，操作麻烦且危险，合成经济成本大，应用价值有限(TetrahedronLett.2003，44，3987)。

式(4)所报道的方法用2-(三甲基硅基)2-氟乙酸乙酯和醛在强碱LDA低温下反应，LDA碱性强对水和空气敏感，操作麻烦，并且2-(三甲基硅基)2-氟乙酸乙酯昂贵，需要预先合成，且合成困难(J.Org.Chem.1990，55，4782)。因此该方法合成成本大。

式(5)所报道的方法需要预先合成原料，并且原料合成困难，价格昂贵，合成成本大，实际合成应用价值有限(Adv.Synth.Catal.2008，350，1823)。

式(6)是John Kallikat Augustine在Org.Biomol.Chem.，2013，11， 8065-8072上报道的方法，该方法用氟乙酸乙酯与醛类化合物在四氯化钛的促进下合成α-氟代丙烯酸酯，然而氟乙酸乙酯毒性大，属于高毒试剂。并且四氯化钛的毒性高，具有强烈刺激作用，可引起局部灼伤、化学性结膜炎、角膜炎、角膜混浊，亦可引起上呼吸道炎症及肺炎，是一类管制药品。