[发明专利]一种含氟GABAB

说明书

本发明涉及一种含氟GABA_B调节剂的合成方法，制备方法包括首先以化合物(1)为原料，经碘代反应，制得中间产物(2)；再以步骤S1制得的中间产物(2)以及对乙酰基苯甲醛为原料，在金属介导下进行Reformatsky反应，即得到GABA_B调节剂消旋体(3)。与现有技术相比，本发明具有产率较高、反应条件温和、制备方法简单、操作简便、溶剂绿色、环境友好等优点，因而具有很好的工业应用前景。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，涉及一种含氟GABA_B调节剂的合成方法。

背景技术

γ-氨基丁酸(GABA)是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质，其主要作用是调节神经元的兴奋和其他神经递质的释放。GABA的作用由两种主要类型的γ-氨基丁酸受体引导，GABA_A和GABA_B。GABA_A受体是增加神经元和其他细胞兴奋阈值的离子通道，它们是19种不同亚单位的生理上不同的五聚体集合。GABA_A受体由苯二氮卓类镇静剂/安眠药(如地西泮)和新型非苯二氮卓类镇静剂(如唑吡坦、佐匹克隆和扎来普隆)调节。GABA_B受体是G蛋白偶联受体，可抑制乙酰胆碱、去甲肾上腺素、血清素、谷氨酸和多巴胺等神经递质的释放。它们是GABA_B1和GABA_B2的功能性异二聚体，前者含有GABA结合位点，后者是糖蛋白(Gi和Go型)的直接激活剂。GABA_B受体通过调节钾通道、钙通道和腺苷酸环化酶来介导GABA的作用。与靶向γ-氨基丁酸A受体不同，除了肌肉松弛剂巴氯芬之外，很少有药物是γ-氨基丁酸B受体的选择性配体。此外，所有其他已知的GABA_B调节剂都是GABA或巴氯芬的结构类似物；因此，该受体的结构活性数据非常有限。然而，针对GABA_B受体，除了其在肌肉松弛(如脊柱和下食管肌肉组织)方面的用途外，还为焦虑和情绪障碍以及酒精、可卡因、海洛因和尼古丁成瘾的药物干预提供了一种潜在的策略。

GABA_B调节剂不同于其他现有的GABA调节剂，如GABA和巴氯芬，但与GABA_A受体相比，GABA_B受体仍具有相当大的效力和选择性。构效关系研究确定，用氢取代二氟甲基酮的氟会产生一种无活性的类似物。在对小鼠的初步研究中，一种活性化合物倾向于减少听觉惊吓反应，这与抗焦虑药物的特征一致。听觉惊吓反应通常用于人类和动物，以评估焦虑相关的行为。构效关系研究确定，用氢取代二氟甲基酮的氟会产生一种无活性的类似物。

结构式如上所示的化合物是一种有效的GABA_B调节剂，其外消旋混合物的其中一种对映异构体在受体结合方面被确定具有高活性，并且其结合效力仅比药物巴氯芬弱10倍(C.Han,A.E.Salyer,E.H.Kim,et al.Evaluation of Difluoromethyl Ketones asAgonists of theγ-Aminobutyric Acid Type B(GABA_B)Receptor.J.Med.Chem.2013,56,2456-2465.)。这些研究表明，与对GABA_A的结合相比，该化合物可以作为对GABA_B受体的结合具有高选择性的有效调节剂。同时体内数据也表明，上述化合物作为一种潜在的抗焦虑药物具有巨大的深入研究价值。

发明内容

本发明的目的就是提供一种产率较高、反应条件温和、制备方法简单的GABA_B调节剂消旋体的合成方法。

本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：

一种含氟GABA_B调节剂的合成方法，包括以下步骤：

S1：以化合物(1)为原料，经碘代反应，制得中间产物(2)；