[发明专利]一类具有抗癌作用的萘基脲类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一类具有抗癌作用的萘基脲类化合物及其制备方法和应用，其含有的具有生物活性萘脲母核基团进一步化学修饰产生诸多生物活性更高的化合物群，拓展了此类化合物在生物医药上的广泛应用以及药物制剂开发前景。该类化合物在低剂量（亚微摩尔）即，可显著抑制JAK2/STAT3信号的活化，MTT、分子对接和免疫印迹实验结果显示，该化合物可以特异抑制JAK2信号活化及下游STAT3、CyclinD1、CyclinB1和MMP9等靶基因的表达，诱导细胞周期阻滞和凋亡，显著抑制乳腺癌、肝癌、肺癌、耐药的肺癌、结肠癌和白血病等多种肿瘤细胞株的增殖，表明该类化合物具有开发为JAKs/STAT3靶向抗癌药物的前景。

技术领域

本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一类具有全新化学结构的萘基脲类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

已有大量研究证明JAKs(Janus kinases)/STATs(Signal transducer andactivators of transcriptions)信号的异常活化与许多疾病相关，包括癌症及免疫相关疾病。JAKs激酶家族包括4个成员:JAK1、JAK2、JAK3和Tyk2，它们都包含7个结构域，JH1-JH7，其中JH1 结构域被认为具有酪氨酸激酶活性，可以催化底物(如STATs等)的磷酸化。当外源细胞因子刺激下，使细胞膜表面相互靠近的细胞因子受体构象发生变化，JAKs家族成员在胞内与相关受体相结合，使结合在受体上的JAKs成员也因相互靠近而使彼此关键的酪氮酸位点磷酸化(JAK1为Tyr1038/Tyr1039；JAK2为Tyr1007/Tyr1008；JAK3为Tyr980/Tyr981；Tyk2 为Tyr1054/Tyr1055)，这些位点磷酸化后使JAKs成员构象改变，从而有催化下游底物蛋白的磷酸化的作用。

JAK2/STAT3的过表达和组成型活化在多种实体瘤和血液系统癌症中最为常见。STAT3 是STATs家族的成员之一，是JAK2底物蛋白，已被证实与癌症的发生、发展和恶性转化密切相关。在正常情况下，STAT3以无活性的单体形式存在于胞浆中，并存在严格的负反馈调控机制。当JAK2或STAT3的负反馈调控机制异常或基因突变，可以导致STAT3磷酸化水平持续升高和内源性亢奋，与另外一个STAT3蛋白的SH2结构域形成同源二聚体或异源二聚体进入细胞核，通过DNA结合域结合到特定的基因启动子序列上，启动下游基因的转录，其中包括：BCL-2、BCL-XL、CyclinD1等一系列抗凋亡因子的表达。

由于CyclinD1,Bcl-xl,MMP9和c-Myc等众多促增殖、侵袭和抗凋亡的基因都是JAK2/STAT3信号的靶基因，在STAT3持续活化的动物肿瘤模型或体外培养的肿瘤细胞中，抑制JAK2或STAT3蛋白可以有效的抑制肿瘤细胞的生长或诱导肿瘤细胞调亡，并减少肿瘤细胞的转移。JAK2和STAT3已成为肿瘤治疗热门靶点。尽管目前国外已有三款JAK抑制剂在免疫性疾病中获批上市，多个JAKs抑制剂针对肿瘤治疗的研究在临床后期，针对 STAT3的一些靶向抑制剂也已进入临床研究阶段，JAKs/STAT3抑制剂在肿瘤市场的需求还远未被满足。

为了开发JAK2/STAT3靶向抗肿瘤药物，我们近期合成了一类具有全新结构式的萘基脲类化合物。通过一些生物学技术分析，发现该类化合物能够显著抑制JAK2和STAT3信号的活化，抑制乳腺癌和肝癌细胞株的细胞增殖，诱导细胞发生G1/S或G2/M期阻滞，并促进肿瘤细胞凋亡，显示了极强的抑瘤活性。

本发明旨在揭示一类新型萘基脲类化合物及其衍生物的抗肿瘤作用及其潜在药理机制，以及此类化合物在银屑病、骨髓纤维化和风湿性关节炎临床治疗的潜在应用。

发明内容

本发明的目的是提供一类具有全新化学结构的萘基脲类化合物及其制备方法和应用。

基于上述目的，本发明采取如下技术方案：

一种萘基脲类化合物，结构式如通式I所示：

其中，R选自