[发明专利]杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用。本发明提供了一种如式A所示的化合物的晶型：所述晶型是晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII或晶型IX，并公开了其制备方法、组合物以及其在制备P2X3受体拮抗剂中的应用，或者在制备用于预防和/或治疗疼痛、泌尿道疾病或呼吸系统疾病的药物中的应用。具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

ATP受体基于分子结构、转导机理和药理学特性被分类成两个主要家族，P2Y-和P2X-嘌呤受体。P2X-嘌呤受体是ATP-门控的阳离子通道的家族，已克隆数种亚型，包括：六种同聚受体，P2X1；P2X2；P2X3；P2X4；P2X5；和P2X7；和三种杂聚受体P2X2/3，P2X4/6，P2X1/5。研究发现，P2X3受体特别表达于“中空内脏”的初级传入神经纤维，例如下尿路和呼吸道。

咳嗽是呼吸系统疾病的主要症状表现，呼吸科门诊中，70％～80％的患者都具有咳嗽症状。随着COPD、IPF等患病率逐渐升高，而咳嗽作为大多数呼气道疾病的主要表现症状，需求也随之增大。作为机体的防御性神经反射，咳嗽有利于清除呼吸道分泌物和有害因子，但频繁剧烈的咳嗽会对患者的工作、生活和社会活动造成严重影响。

P2X3拮抗剂明确针对咳嗽适应症进行开发的品种并不多，目前进展较快的项目为罗氏的AF-219项目，其在已最新完成的II期临床试验针对难治性咳嗽疗效较好，但味觉障碍问题严重。

目前尚无P2X3抑制途径治疗包括慢性咳嗽在内的众多病症的药物上市。因此，开发新的可抑制P2X3活性的化合物对于疾病的治疗具有积极意义。

专利申请CN201911379293.8中涉及一种如下所示的P2X3拮抗剂，具有高的P2X3拮抗活性，且具有较好的选择性，毒性较低、代谢稳定性较好、味觉影响较小。具有良好的药物开发前景。但是其并未涉及上述化合物的晶型。

化合物普遍存在多晶现象，一般药物可能存在两种或是两种以上的不同晶型物质状态。多晶型化合物的存在形态和数量是不可预期的，同一药物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度地影响药物的温度型、均一性、生物利用度、疗效和安全性。因此，在新药研发过程中需要对化合物进行全面的多晶型筛选，选择适合药物制剂开发的晶型具有重要的临床意义。

发明内容

本发明提供了一种杂环类化合物的晶型及其制备方法和应用。本发明的晶型具有良好的稳定性，对药物的优化和开发具有重要的价值。

本发明提供了一种式A所示化合物或其溶剂化物的晶型：

其选自晶型I、晶型II、晶型III、晶型IV、晶型V、晶型VI、晶型VII、晶型VIII和晶型IX。

本发明提供式A化合物的晶型III，其X射线粉末衍射图(XRPD)在2θ值为12.91°±0.20°、16.77±0.20°、19.27°±0.20°和22.80°±0.20°处具有特征峰。

在本发明某些优选实施方案中，所述的晶型III以2θ角表示的XRPD还在13.75°±0.20°、14.46°±0.20°和20.86°±0.20°处具有特征峰；进一步地，在21.08°±0.20°、23.75°±0.20°和24.05°±0.20°处具有特征峰。