[发明专利]一种稳定的左羟丙哌嗪滴剂

说明书

本发明属于医药技术领域，本发明公开了一种左羟丙哌嗪滴剂及其制备方法，所述滴剂包括：左羟丙哌嗪、丙二醇、羟乙基纤维素、蔗糖、菠萝香精、柠檬酸、柠檬酸钠和山梨酸钾。本发明使用丙二醇，增加了左羟丙哌嗪的溶解性，使用羟乙基纤维素，起到良好的助悬效果，使用柠檬酸和柠檬酸钠，使滴剂具有更好的稳定性。本发明所述的滴剂在临床使用更方便，特别是儿童使用时，剂量可控制更准确。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种稳定的左羟丙哌嗪滴剂及其制备方法。

背景技术

左羟丙哌嗪，化学名称：S-（一）-3-(4-苯基-1-哌嗪基)-1,2-丙二醇。临床上本品用于急性上呼吸道感染和急性支气管炎引起的干咳和持续性咳嗽。本品为外周性镇咳药，通过对气管、支气管C-纤维外周选择性抑制作用而发挥镇咳作用。它的作用部位在外周结后与感觉性神经肽相关的位点。它镇咳作用强，维持时间长。由于与β肾上腺素受体、M胆碱受体和阿片受体均无作用，因此它的中枢抑制的不良反应较少，是一种高效安全的镇咳药物。对大鼠和狗进行亚急性和长期毒性试验资料显示，用药期间的主要现象有大鼠流涎，摄食量和体重下降，狗的中枢镇静、外周扩血管及心率增加；高剂量时对两种动物有肝毒性。试验发现两种动物最大耐受口服剂量为24mg/kg/d，此剂量为临床用量的10倍。在临床用量30倍时左羟丙哌嗪才有微小作用。

左羟丙哌嗪对化学刺激和机械刺激、电刺激引起的咳嗽反应均有较好的抑制作用，除对小鼠氨水刺激咳嗽反应的镇咳作用 ED₅₀为71.70 mg/kg外，对枸橼酸引起的豚鼠咳嗽反应和电刺激、机械刺激引起的豚鼠咳嗽反应的镇咳作用 ED₅₀ 均在40mg/kg左右。按照豚鼠口服左羟丙哌嗪的 LD₅₀为2493 mg/kg计算，其治疗指数为50左右。左羟丙哌嗪对化学刺激引起的咳嗽反应的镇咳作用与可待因基本接近。对于化学物质刺激气管黏膜引起的咳嗽反应，左羟丙哌嗪的镇咳作用与可待因相当。

左羟丙哌嗪最早由意大利一家公司开发，1988年10月在意大利上市，随后相继在一些欧洲国家上市。本品口服吸收迅速，生物利用度高，不良反应较少，对急性上呼吸道感染、急慢性支气管炎、支气管哮喘、肺炎等疾病所引起的剧烈干咳都具有迅速、明显的疗效。在外周镇咳药物中，左羟丙哌嗪可能与双氢可待因或莫吉斯坦是等效的，而且可能比右美沙芬缓解咳嗽见效更快。根据流行病学调查，呼吸专科就诊患者中，95%的患者因咳嗽就诊，普通内科就诊患者中，50%具有咳嗽症状。根据SFDA南方医药经济研究所估计，我国有19405万人因哮喘、支气管炎、结核病和感冒可能引起咳嗽的症状。目前国内镇咳药市场主要为中枢性镇咳药，对外周性镇咳药认知相对较少，临床上使用的药品更是少之又少。但外周性镇咳药的研究在国际上反而越来越多，研究表明，在疗效相同的情况下，外周性镇咳药安全性要优于中枢性镇咳药。《CHEST指南：成人肺癌患者咳嗽的对症治疗》推荐使用左羟丙哌嗪，针对经手术治疗、全身抗肿瘤治疗后，仍然存在咳嗽困扰的肺癌患者以及肺癌治疗相关性咳嗽患者，指南中明确指出：“对于阿片类药物耐药性咳嗽，建议采用外周性镇咳药，如：左羟丙哌嗪！”。

左羟丙哌嗪中可能存在：杂质A（右羟丙哌嗪）、杂质B（苯基哌嗪）、杂质C（缩水甘油）；其中，杂质A是左羟丙哌嗪的右旋异构体，有明显的中枢镇静副作用，且有一定的药物依赖性；临床上曾有羟丙哌嗪的制剂，其不良反应比左旋化合物大的多；在左羟丙哌嗪生产和储存过程中可能产生。杂质B和杂质C为生产左羟丙哌嗪的原料，其中杂质B也是左羟丙哌嗪的降解产物。研究表明，左羟丙哌嗪原料药的质量得到控制后，杂质C不会在制剂过程中增加；但各种制剂中杂质A和杂质B的含量在产品储存过程中会出现不同程度增加，带来安全性风险。

发明内容

背景技术存在如下技术问题：

（1）左羟丙哌嗪制剂质量稳定性差。

（2）左羟丙哌嗪制剂仅有成人用规格，临床上儿童使用不方便，使用成人用药难保证服用剂量的准确。

（3）糖浆剂中含糖量高，在制备和贮藏过程中极易被微生物污染。糖尿病人和儿童不宜服用。