[发明专利]一种含利斯的明的骨架型透皮贴剂及其制备方法

说明书

本发明属于药物制剂领域，提供一种含利斯的明的骨架型透皮贴剂及其制备方法，本发明的所述贴剂包含：含有活性成分的含药层、背衬层以及保护层，所述含药层位于保护层的上方，所述保护层位于背衬层的上方；所述含药层的活性成分是利斯的明游离碱，或其药学上可接受的盐，本发明公开的利斯的明透皮贴剂有效避免胃肠道不良反应，且能够连续贴敷7日，安全性良好，且具有持续、稳定的透皮效果，大大提高了患者的用药依从性和便利性。

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含利斯的明的骨架型透皮贴剂及其制备方法。

背景技术

痴呆(dementia)是一种以获得性认知功能损害为核心，并导致患者日常生活能力、学习能力、工作能力和社会交往能力明显减退的综合征。患者的认知功能损害涉及记忆、学习、定向、理解、判断、计算、语言、视空间功能、分析及解决问题等能力，在病程某一阶段常伴有精神、行为和人格异常。阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种年龄相关的神经系统退行性疾病，是痴呆最常见的类型。其病理特征为老年斑、神经原纤维缠结、海马锥体细胞颗粒空泡变性及神经元缺失。临床特征为隐袭起病，症状持续进展，进行性认知功能衰退，多伴有人格改变。病程通常为5～10年。据国际阿尔茨海默病协会报道，目前全球约有5000万AD患者，预计到2050年将升至1.52亿人^[1]。我国50岁以上人群AD发病率约4.4％^[2]。

利斯的明/卡巴拉汀为第二代胆碱酯酶抑制剂，化学名称为(S)-N-乙基-3-[l-(二甲氨基)乙基]-N-甲基氨基甲酸苯酯，是一种对中枢神经系统(CNS)具有选择性作用的假性不可逆氨基甲酸酯类AChEI，通过抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)而减缓乙酰胆碱的降解。另外，利斯的明也可抑制丁酰胆碱酯酶(BuChE)，有研究表明BuChE在AD发病机制中发挥着重要作用，因此作为目前唯一的AChE和BuChE双重抑制剂，利斯的明可显著改善AD患者认知功能^[5]。

利斯的明由原研诺华开发并上市了多种剂型，包括以利斯的明为有效成分的重酒石酸利斯的明胶囊(硬胶囊1.5mg、3mg、4.5mg和6mg)、重酒石酸利斯的明口服液(口服溶液2mg/mL)，以及利斯的明透皮贴剂(4.6mg/24小时、9.5mg/24小时和13.3mg/24小时，每日一贴)。其中硬胶囊(重酒石酸卡巴拉汀胶囊1.5mg、3mg、6mg)和透皮贴剂(利斯的明透皮贴剂4.6mg/24小时、9.5mg/24小时)分别于2015年和2017年在中国上市。透皮贴剂改善患者用药依从性，方便随时中断给药，并且可避免口服给药在肝脏的首过效应和药物在胃肠道的降解，减少用药个体差异；可保持血药浓度稳定在有效的治疗浓度内，避免口服等给药引起血药浓度的峰谷现象，降低了毒副作用。据报道，利斯的明透皮贴剂不良事件尤其恶心、呕吐的发生率明显低于口服制剂^[6]。但目前，全球范围内仅上市了每日给药一次的利斯的明透皮贴剂及其仿制药，需每日更换透皮贴剂，如能开发出更长使用周期如每周一次的利斯的明透皮贴剂可大大提高患者的用药依从性和用药便利性，减轻看护人员照料负担。

发明内容

本发明提供一种利斯的明透皮贴剂及其制备方法，该贴剂能够持续贴敷1～7日，具有持续、稳定的透皮效果且安全性良好，有效提高了患者的用药依从性和用药便利性。

本发明技术方案如下：

一种含利斯的明的骨架型透皮贴剂，所述贴剂包含：含有活性成分的含药层、背衬层以及保护层，所述含药层位于保护层的上方，所述保护层位于背衬层的上方；

所述含药层的活性成分是利斯的明游离碱，或其药学上可接受的盐；

其中，所述含药层由聚乙烯醇、醋酸纤维素、含有羧基基团的丙烯酸酯压敏胶、含有羟基基团的丙烯酸酯压敏胶、不含官能基团的丙烯酸酯压敏胶、聚丁烯压敏胶、聚硅氧烷压敏胶、天然橡胶中的一种或几种组成；

所述含药层还含有抗氧剂，所述抗氧剂由丁基茴香醚、没食子酸丙酯、生育酚、二丁基羟基甲苯中的一种或几种组成；

所述保护层为石蜡或二甲基硅油隔离剂处理过的聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、防粘纸中的一种。