[发明专利]一种靶向REGγ-20S蛋白酶体功能的化合物、抑制剂及其应用

说明书

本发明公开了一类如式(I)～(Ⅱ)所示的能够特异性靶向REGγ‑20S蛋白酶体功能的三芳香环类化合物。本发明还提出了包含式(I)～(Ⅱ)化合物的药物组合物。本发明还提出了所述三芳香环类化合物能够高效、特异性的针对REGγ所激活的20S蛋白酶体功能进行阻断，相比现有的20S蛋白酶体抑制剂具有更特异、低毒的特点，并且能应用于肠癌、肺癌、胰腺癌、宫颈癌、神经母细胞瘤等多种实体肿瘤的治疗，且目前为止尚未见靶向REGγ蛋白酶体的抗肿瘤化合物的任何报道，本发明不仅有望为REGγ过表达的恶性肿瘤提供新视角，还为开发新一代的抗肿瘤药物提供了范例。

技术领域

本发明属于生物化学与分子生物学和医药技术领域，主要涉及一种靶向REGγ-20S蛋白酶体功能的化合物、抑制剂及其应用。

背景技术

蛋白酶体系统是真核生物中最重要的蛋白质降解系统之一，具有调节细胞周期、转录、细胞信号、细胞死亡和免疫反应等细胞过程的能力。具有酶活性的蛋白酶体由20S圆柱形圆柱体和三个蛋白酶体激活剂PA700，PA28和PA200组成。20S核心颗粒是四个七聚体环的堆叠，有两个外α七聚体环和两个内β七聚体环组成的“圆筒”状。内部的β环包含具有肽基谷氨酰肽水解酶(PGPH)、胰蛋白酶(trypsin-like)和胰凝乳蛋白酶(chymotrypsin-like)活性(分别为β1、β2、β5)的活性位点。三级结构分析表明，在没有蛋白酶体激活剂的情况下，20S的α环通常是封闭的，被α环亚基氨基末端的肽所封闭，从而使蛋白酶体处于潜伏状态。然而，当蛋白酶体激活因子与α环结合时，氨基末端的封闭被去除，孔道被打开后蛋白质底物进入到两个β环的20S腔内，蛋白质被降解成肽。

蛋白酶体激活因子主要包括两类：19S蛋白酶体激活因子和11S蛋白酶体激活因子。19S蛋白酶体激活因子能够与蛋白酶体结合形成19S-20S-19S的26S蛋白酶体复合物，以泛素和ATP依赖的方式降解底物蛋白。而11S蛋白酶体激活因子则与蛋白酶体结合形成11S-20S-11S的蛋白酶体复合物，以非泛素和ATP依赖的方式降解底物蛋白。

11S蛋白酶体激活因子家族有三个不同的成员：REGα，REGβ和REGγ。REGα/REGβ是免疫蛋白酶体，REGα和REGβ可以形成异源七聚体，结合到20S蛋白酶体上，形成免疫-蛋白酶体，主要参与MHC-1类配体的抗原呈递。

REGγ，又名11Sγ、PA28γ、PSME3或Ki(GeneID：10197)，最初是在系统性红斑狼疮病人的血清中发现的，并命名为Ki抗原，但其与系统性红斑狼疮病人的关系至今依旧没有十分明确。之后的研究发现Ki抗原与REGα和REGβ一样，属于11S蛋白酶体激活因子家族成员，因其是在REGα和REGβ之后发现的，所以被命名为REGγ。REGγ作为蛋白酶体激活因子，通过与20S核心颗粒的α亚基结合，打开20S门控，将底物蛋白送入20S的β亚基蛋白酶催化位点处，将底物蛋白降解。REGγ-20S蛋白质降解系统对底物蛋白降解的过程不需要泛素化和ATP的参与，是一个泛素和ATP非依赖的蛋白质降解系统。REGγ-20S蛋白质降解系统通过降解一些具有重要生物学功能的蛋白质来调控一系列生理生化过程。在REG家族的三个成员当中，REGγ蛋白在进化上比较保守，在无脊椎动物，如蠕虫、昆虫和脊椎动物，如小鼠、人类等高等动物中都有发现。但REGα和REGβ只在脊椎动物中存在。