[发明专利]一种双相载药凝胶珠的制备方法及其应用

说明书

本发明涉及一种双相载药凝胶珠的制备方法及其应用，属于生物医药材料领域。所述双相载药凝胶珠包括内相载药凝胶珠和外相水凝胶层，海藻酸钠、k‑卡拉胶、药物通过交联剂交联制备得到内相载药凝胶珠，再由k‑CG和ε‑PL组成的聚电解质外壳包裹，得到双相载药凝胶珠。本发明所制备的双相载药凝胶珠的内相通过工艺优化提高了载药性能，外相包裹后能够保护药物不受胃酸和胃蛋白酶的降解，可以在肠道内缓慢释放达到降血糖的效果可以用于所有适于不耐胃酸，肠道吸收的药物。

技术领域

本发明属于生物医药材料领域，涉及一种双相载药凝胶珠的制备方法及其应用。

背景技术

糖尿病是一种血糖水平呈慢性增高的代谢疾病，过去的几年里，糖尿病患者不断增长，已成为我国威胁人类最大的慢性疾病之一。胰岛素是治疗糖尿病的有效药物之一，也是胰岛素依赖型糖尿病患者的首选药物，在治疗糖尿病中占据着重要地位。但是胰岛素作为蛋白类药物不能直接口服，它易被胃酸腐蚀及胃肠液中消化酶的降解从而失活，所以胰岛素给药常以注射的方式，但是注射的方式对一些特殊人群的接受性比较差，比如老人和小孩。实际上，口服胰岛素首先通过门静脉循环进入肝脏，这与非糖尿病患者胰岛素分泌的生理途径相似。此外，该方法的优点包括改进疾病管理、减少糖尿病的长期并发症。然而，由于胃肠道环境不良和胰岛素吸附障碍，口服胰岛素的生物利用度低于0.5％。特别是胃内的酸性和酶环境是生物活性分子靶向肠道传递的最大障碍之一。

水凝胶是一类极为亲水的三维网络结构凝胶，它在水中迅速溶胀并在此溶胀状态可以保持大量体积的水而不溶解，可作为载药材料用于药物传递。为了克服胃肠道屏障，避免胃内严苛的环境使蛋白质失活，基于多肽和天然高分子生物可降解的pH敏感水凝胶的研究越来越受到人们的关注。然而，目前一些口服胰岛素载体存在不可降解性、在人体内不稳定、在胃内释放但在肠内释药时间短的问题，单一的水凝胶不足以包含多种给药功能，多方面组成和功能的凝胶类聚合物具有很大的前景。针对口服胰岛素载体面临的各种挑战，我们用温和条件制备水凝胶珠保护胰岛素活性，凝胶珠便于储存，具有口服适用性；比普通凝胶珠多加一层网络交联相，其表面带正电荷便于贴近黏液层；外相的加入可以完全保护胰岛素免受胃酸和胃蛋白酶的破坏，并延长胰岛素释放时间，有利于胰岛素的吸收。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种双相载药凝胶珠的制备方法，本发明的目的之二在于提供一种双相载药凝胶珠，本发明的目的之三在于提供一种双相载药凝胶珠在制备口服给药载体中的应用。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、一种双相载药凝胶珠的制备方法，所述制备方法为；

a、取海藻酸钠溶于80℃水中，加入k-卡拉胶，搅拌30min，冷却后加入药物，100rpm搅拌30min，超声脱气10-15min，将混合物缓慢加入交联剂中，搅拌30min，蒸馏水清洗，去除硬化剂，得到内相载药凝胶珠；

b、将内相载药凝胶珠放入k-卡拉胶溶液中浸泡5-10min，再放入质量分数为1％的ε-聚赖氨酸溶液中浸泡15-20min，至少重复5次，蒸馏水洗涤、干燥，得到双相载药凝胶珠。

作为优选的技术方案之一，步骤a中，所述海藻酸钠与k-卡拉胶的浓度之比为3：1。

作为优选的技术方案之一，步骤a中，所述交联剂为含有ε-聚赖氨酸和CaCl₂的溶液，所述溶液中ε-聚赖氨酸的质量分数为1％，所述CaCl₂的浓度为0.15mol/L。

作为优选的技术方案之一，步骤b中，所述k-卡拉胶溶液中k-卡拉胶的质量分数为1％。

作为优选的技术方案之一，所述交联剂的pH为4。

作为优选的技术方案之一，所述药物为蛋白质、多肽类药物和不耐胃酸且肠道吸收的药物。

作为优选的技术方案之一，所述蛋白质类药物为胰岛素。