[发明专利]3-氨基苯甲酰胺类-铂(IV)配合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种3‑氨基苯甲酰胺类‑铂(IV)配合物及其制备方法和应用，在铂(IV)的基础上引入3‑氨基苯甲酰胺类化合物，以期提高铂药疗效，结构如式(1)或式(2)所示。3‑氨基苯甲酰胺类‑铂(IV)配合物对多种人肿瘤细胞具有较强的细胞毒作用，表现出良好的抗肿瘤药用价值潜力。

技术领域

本发明属于抗癌化学药物技术领域，尤其是涉及一种3-氨基苯甲酰胺类-铂(IV)配合物及其制备方法和应用。

背景技术

二价铂类抗癌药物顺铂在全球范围内批准进入临床应用，广泛用于癌症治疗的第一线。顺铂主要作用于DNA的鸟嘌呤N7位，通过与DNA交联形成Pt-DNA加合物，影响DNA的复制和转录，促进DNA损伤，并最终导致细胞死亡。在临床使用过程中，铂类药物引起的不良反应及肿瘤耐药性是限制铂类药物发展的关键问题。遵循Cleare和Hoeschele提出的铂类抗肿瘤药物经典构效关系设计出的二价铂类药物，会产生与顺铂近乎相同的细胞行为，难以克服顺铂类药物的缺点，因此非经典铂类抗肿瘤药物的研发意义重大。与二价铂配合物相比，四价铂配合物呈八面体构型，具有取代动力学惰性，可减少与体内亲核物质的反应，能够相对完整的到达癌细胞，发挥抗癌作用。此外，四价铂配合物易于化学修饰，可在其轴向位置引入脂溶性基团增加铂药摄取或引入活性药效基团协同增效或引入靶分子提高靶向性，以前药的形式释放二价铂药和轴向配体，开发潜力巨大。合成致死(syntheticlethality)是抗癌药物研发的前瞻方向，指两个非致死基因同时被抑制导致细胞死亡的现象。目前在该领域获批的产品仅有Poly(ADP-ribose)polymerase(PARP)抑制剂，其对于BRCA突变型肿瘤具有合成致死效应。PARP是一种DNA修复酶，在DNA修复通路中发挥关键作用。PARP抑制剂可以抑制PARP活性，增强DNA损伤类化疗药物(如顺铂等铂类抗肿瘤药物)的抑癌效果，尤其对BRCA基因突变型肿瘤患者更为敏感。目前多种PARP抑制剂已经上市或正处于临床研究阶段，2018年，FDA正式批准PARP抑制剂奧拉帕利(Olaparib)应用于BRCA突变的Her2阴性的转移性乳腺癌。小分子化合物3-氨基苯甲酰胺是一种有效的PARP抑制剂。与其他PARP抑制剂比较，3-氨基苯甲酰胺价格低廉、合成简便，易于工业化生产。将3-氨基苯甲酰胺引入铂药的设计中，开发新型3-氨基苯甲酰胺类-铂(IV)配合物，可在铂药损伤DNA基础上，通过抑制PARP活性进一步促进DNA损伤，提高抗肿瘤效果。此外，基于DNA损伤应答中的PARP和BRCA的合成致死效应，3-氨基苯甲酰胺类-铂(IV)配合物有望精准治疗BRCA基因突变型肿瘤。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一种3-氨基苯甲酰胺类-铂(IV)配合物及其制备方法和应用，在铂(IV)的基础上引入3-氨基苯甲酰胺类化合物和脂溶性长碳链基团，以期提高铂类药物抗肿瘤疗效。

本发明采用的技术方案是：一种3-氨基苯甲酰胺类-铂(IV)配合物，结构如式(1)或式(2)所示，

其中，选自顺铂、奥沙利铂、卡铂、庚铂、奈达铂或米铂；

R₁为-C_nH_2n-，n为整数且≥1；

R₂为-C_mH_2m+1或-NHC_mH_2m+1，m为整数且≥1。

优选地，为顺铂。

优选地，R₁为-C_nH_2n-，n≤10，优选地，n≤6，更优选地，n≤4；