[发明专利]一种制备艾贝司他的方法、中间体及中间体的制备方法

说明书

本发明提供一种艾贝司他的制备方法，包括如下步骤：(1)将第一中间体3‑((二甲氨基)甲基)苯并呋喃‑2‑羧酸和第二中间体4‑(2‑氨基乙氧基)苯甲酸甲酯经酰胺缩合后制得第三中间体4‑[2‑(3‑二甲基氨基苯并呋喃‑2‑基‑羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯；(2)将第三中间体脱酯后再经酸调制备得到艾贝司他。该方法原料易得，工艺简洁，反应条件温和，操作方便，收率高，成本低，易于工业化生产。本发明还提供制备艾贝司他的第一中间体和第二中间体及其制备方法。

技术领域

本发明涉及有机合成和原料药及中间体的制备技术领域，具体涉及一种制备艾贝司他的方法、中间体及中间体的制备方法。

背景技术

艾贝司他是由徐诺药业研发的选择性HDAC(histone deacetylase，组蛋白去乙酰化酶)抑制剂。目前，在中国开展的艾贝司他关于非霍奇金淋巴瘤的临床试验已进入Ⅱ期，在全球进行的肾细胞癌的临床试验也已进入Ⅲ期。

艾贝司他的化学结构如式I所示：

目前艾贝司他的制备主要包括以下几种方法：

WO 2004092115 A2(2004.10.28)公开的合成路线如式II所示。

该路线以四氢呋喃(THF)为溶剂，于3-甲基-苯丙呋喃-2-羧酸(化合物6)中滴加草酰氯、甲醇-三乙胺及催化量的DMF，在室温条件下反应，得到3-甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(3)；将化合物3溶于CCl₄，进一步通过AIBN及NBS的作用，经加热回流3h后得到3-溴甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(4)；将化合物4溶于无水DMF中，在室温下加入二甲胺的四氢呋喃溶液，反应后粗品经硅胶柱纯化得到3-二甲基氨基甲基苯并呋喃-2-羧酸甲酯(5)；将化合物5溶于甲醇后，加入NaOH水溶液调节pH至13，并在此碱性条件下反应60-90min后再以HCl水溶液酸调pH至3，得到苯并呋喃羧酸盐(16)；将化合物16溶于无水DMF中，依次加入EDCI、HOBt，室温反应30～60min后分别加入(4-(2-乙氧基胺))苯甲酸甲酯盐酸盐(7)、TEA，于室温下搅拌过夜后得到4-[2-(3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基-羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯(8)；在化合物8的THF溶液中加入过量羟胺水溶液、NaOH水溶液，至pH为10～11，将混合物于室温下搅拌反应过夜，加入HCl调节pH至7～8，浓缩，粗品经制备型HPLC纯化，最终得到目标产物艾贝司他。

原研药的合成路线直接以化合物6为原料，该物质在化工七日讯等专业网站无厂家提供，不易购得，需定制开发，价格昂贵；路线中多次涉及酸调、碱调等后处理，产生的废水对环境造成较大负担；关于化合物7的合成方法原研路线中未报道；对接后的化合物8需通过柱层析纯化，且最终艾贝司他采用HPLC微量制备，无法批量生产。

另有以下方法：CN 102391222 B(2004.4.6)公开的合成路线如式III所示。

该路线将化合物6、化合物7溶于乙腈中，在0℃条件下快速加入吡啶，随后缓慢滴加氯氧化磷的乙腈溶液，于室温下反应，得到4-{2-[(3-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(9)；在溶有化合物9的氯苯溶液中加入AIBN、NBS，并于80℃下反应得到4-{2-[(3-溴-甲基苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸甲酯(10)；将化合物10的氯苯溶液、DCM滴加至0～5℃二甲胺的四氢呋喃溶液中，于室温下反应1h后，得到化合物8；将化合物8溶于甲醇溶液中，加入KOH水溶液，在60℃加热后得到白色固体4-{2-[(3-二甲基氨基甲基-苯并呋喃-2-羰基)氨基]乙氧基}苯甲酸钾盐(11)；将化合物11溶于DMF中，分别加入二恶烷、EDCI、HOBt，于室温搅拌，经酸化回流，最终得到目标产物艾贝司他。其中化合物7是由4-羟基-苯甲酸甲酯(12)和(2-羟基乙基)氨基甲酸叔丁酯(13)在THF溶液中，与三苯基膦及DIDA于0～5℃下过夜而得。