[发明专利]一种制备艾贝司他的方法、中间体及中间体的制备方法

权利要求书

1.一种制备艾贝司他的方法，其特征在于，包括如下步骤：

(1)将第一中间体3-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸和第二中间体4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯经酰胺缩合后制得第三中间体4-[2-(3-二甲基氨基苯并呋喃-2-基-羰基氨基)乙氧基]苯甲酸甲酯；

(2)将第三中间体脱酯后再经酸调制备得到艾贝司他。

2.根据权利要求1所述的制备艾贝司他的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的脱酯反应的条件为：于25～60℃下，加入含有碱的醇溶液反应25～60分钟；

脱酯后用酸调节pH至中性；3-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸与碱的摩尔比为1:2-6。

3.根据权利要求2所述的制备艾贝司他的方法，所述的含有碱的醇溶液为含有羟胺的乙醇溶液，其制备方法为，将羟胺盐酸盐溶解于无水甲醇中，加入KOH或NaOH搅拌后去除沉淀并干燥；3-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸与盐酸羟胺的摩尔比为1：2～6。

4.根据权利要求1所述的制备艾贝司他的方法，其特征在于，步骤(1)中，酰胺缩合反应的条件为：保护气氛下或者不用保护气氛，第一中间体和第二中间体中的一种先用缩合剂和碱活化，然后加入另一种中间体，20～50℃下，反应4～9小时；所使用的有机溶剂包括N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃或丙酮，所述的缩合剂包括EDCI/HOBt、DCI/DMAP或HATU，所述的碱包括氢氧化钠、碳酸钾、氢化钠或三乙胺；活化时间包括10～40分钟；第一中间体、第二中间体、缩合剂和碱的摩尔比为1：0.9-1.1：1-1.1：1-2.5。

5.一种合成艾贝司他的中间体，其特征在于，所述中间体为3-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸。

6.权利要求4所述合成艾贝司他的中间体3-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-(2-(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)为原料，加入碱，在无氧条件下关环、酯水解生成3-((二甲氨基)甲基)苯并呋喃-2-羧酸。

7.一种合成艾贝司他的中间体，其特征在于，所述中间体为4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯。

8.权利要求7所述中间体4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1.4-羟基苯甲酸甲酯与经Boc保护的2-溴代乙胺及叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯反应制备得到4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯；

S2.经脱保护得到4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯。

9.一种合成艾贝司他的中间体，其特征在于，所述中间体为2-(2-(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)。

10.权利要求9所述中间体2-(2-(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

(A)由邻羟基苯酮(14)和2-氯乙酸甲酯(26)以及碱在有机溶剂中，经过Williamson醚化反应制备得到2-(2-乙酰基苯氧基)乙酸甲酯(20)；

(B)2-(2-乙酰基苯氧基)乙酸甲酯(20)在催化剂的作用下，经过卤化取代制备得到2-[2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸甲酯(27)；

(C)-5～0℃条件下，2-[2-(2-溴乙酰基)苯氧基]乙酸甲酯(27)与二甲胺取代反应生成2-(2-(二甲基甘氨酰基)苯氧基)乙酸甲酯(21)。