[发明专利]一种用于检测室间隔缺损的生物标记物及其应用

说明书

本发明涉及一种可用于快速准确检测室间隔缺损的分子标记物，该分子标记物为DDIT4基因，发明人研究发现DDIT4的表达量只在VSD患儿中显著升高，通过定量分析外周血中DDIT4基因的含量即可检测VSD。本发明具有取材方便、操作简单、特异性强、快速准确、结果稳定等优点，能及时、快速、客观、准确诊断VSD，尤其是通过一次实验即可将VSD与ASD和PDA分开，有传统诊断方法所不具备的优势。因此，本发明对VSD患儿的快速诊断具有极大的临床应用价值，为进一步研制出VSD快速诊断试剂盒提供了方向性。

技术领域

本发明涉及生物医药领域，特别是涉及一种用于检测室间隔缺损的生物标记物及其应用。

背景技术

间隔缺损是最常见的先天性心脏病，可造成心脏左右两侧(心房/心室)之间相通。可分为室间隔缺损(Ventricular septal defect，VSD)和房间隔缺损(Atrial septaldefect，ASD)，分别占先天性心脏病发病率的40％和10％。这些缺损中有将近50％会在出生后一定时期内自然愈合，如果缺损较小并且没有血流动力学变化，可以定期随访观察处理，而另一半则需要通过内科介入治疗或外科手术修补治疗。间隔缺损的患者常见的临床表现有生长发育迟缓、活动耐力下降以及呼吸系统疾患的易感性，同时可伴有心脏的肥大、肺循环压力增高、心律失常和心力衰竭。

VSD是心脏最常见的先天畸形之一，占所有心脏异常的40％。VSD不仅是常见的孤立性心脏畸形，还可能是复杂心脏畸形的组成部分，包括法洛四联症或单心室房室连接等。由于VSD在出生后随着儿童的生长发育有自愈倾向，因此这种缺陷的患病率会随着年龄的增长而变化，其发病率的准确统计取决于检查技术的敏感性。据报道，通过高敏彩色多普勒超声心动图进行筛查的新生儿VSD发病率高达5％，并且多数是微小的肌肉缺损，这些缺损在出生后的第一年就自然愈合了。由于许多患者没有临床症状，并且多数小的缺损会随着年龄增长而愈合，因此人群之中VSD的确切患病率在不同研究之间有所不同，具体取决于诊断方式和人群年龄。正如在将超声心动图应用于VSD诊断后，记录的患病率高达3.94/1000，这远比以前依靠临床体格检查或尸检进行诊断的患病率要高。

几个关键因素决定了VSD的病理生理过程和临床表现。主要因素是心室水平分流量、分流方向以及心腔容量负荷的程度。次要作用包括主动脉瓣脱垂和肺血管或流出道阻塞。心室分流量由缺损的大小、肺血管和全身血管床的相对阻力决定。小缺损本身，即所谓的限制性缺损，提供了固有的抗流能力，分流量常常较少。而通过较大的非限制性缺损的血流量大小取决于肺部和全身血管床的相对阻力。尽管根据缺损的横截面积与主动脉口的面积比值，缺损的横截面积与体表面积的直径或穿过骨膜的流速比值，提出了各种不同的非限制性缺损界定值，但目前仍没有精确标准来定义非限制性缺损。当缺损是非限制性时，最终分流量和临床症状的主要决定因素是肺和全身血管床的相对阻力。重要的是，二者的阻力大小可以是经常变化的尤其取决于患者的年龄。婴儿从左到右的分流量最初可能很少，由于新生儿早期的高肺血管阻力特征，其缺损实际上可能相当大，但随着肺血管阻力的降低，左右心室分流增加，并且由于肺血流量过多，患者的症状越来越明显。在一些VSD患者中，肺血管疾病可能会提前出现。在少数人中，在VSD的存在下，典型的出生后肺血管阻力下降可能会延迟或停止。因此，它们可能永远不会出现因从左向右分流过多而引起的症状，仅在较晚阶段出现肺血管疾病的迹象。如果大的病变没有得到纠正，那么随着时间的流逝，心室左右分流的数量可能会减少，最终其方向可能会反转，从而导致发绀和Eisenmenger综合征。在没有肺血管疾病的大VSD患者中，左心房和心室的容积负荷增加(由于肺血流量增加，进而肺静脉回流增加)会导致整个心动周期的左心扩张。由于舒张末期容量负荷的增大，可出现偏心的左心室肥大。室间隔缺损相对肺动脉高压的长期存在可能最终导致右室肥大和扩张。当患者进入严重的Eisenmenger综合症的末期时，这些特征将占主导地位，该综合症通常以右心衰竭为特征，这些患者往往丧失手术治疗机会，预后不良，因此VSD早期的诊断显得尤其重要。