[发明专利]一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用

说明书

本发明公开了医药技术领域的一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用，该聚谷氨酸与聚甘油脂肪酸酯的新型化合物是由PGA上的羧基和PG上的羟基通过酯键连接而成，其中，PGA表示聚谷氨酸基团，PG表示聚甘油脂肪酸酯片段，X为接枝在PGA分子中PG片段的数目，(X+Y)为PGA分子中谷氨酸单元的数目，n表示PG片段中聚甘油的聚合度，m表示PG片段中碳氢链的碳原子数，1≤X≤2000，2≤(X+Y)≤8000，1≤n≤100，4≤m≤32，PGA‑PG修饰或制备的微粒制剂具有高理化稳定性，低免疫原性，体内长循环性，以及高度肿瘤靶向性。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体为一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用。

背景技术

聚谷氨酸是一种由D-谷氨酸和L-谷氨酸单体通过α-氨基与γ-羧基以酰胺键连接而成的多肽分子。聚谷氨酸的相对分子质量在1万～100万之间，pI 为3.47，是一种酸性氨基酸聚合物，聚谷氨酸主链上含有大量游离羧基，可发生交联、螯合、衍生化等反应，又具有强水溶性、生物相容性、生物降解性，及无毒、易成膜等特性，因此已经成为一种备受关注的新型绿色环保的生物材料。聚谷氨酸被广泛应用于食品、医药、环境保护等各个领域。

目前，聚谷氨酸和药物的复合体已被广泛用作抗肿瘤药物和其他药物的载体，用以降低药物的毒性，增加其水溶性和靶向性，并延长其作用时间。

顺铂(CDDP)是近十年来临床使用的最常见抗癌药物之一，但是它的水溶性差，稳定性低，副作用也十分严重，严重影响了它的药用价值。PGA-CDDP 是一种PGA与CDDP以化学键结合构成的复合物，动物实验表明，PGA-CDDP的半衰期更长，毒性更低，并具有缓释的效果，在抗肿瘤活性和细胞毒性方面都明显优于游离CDDP。这说明PGA是一种非常高效而且低毒的药物载体，在治疗肿瘤方面具有很大的潜力。

Singer等人为增加紫杉醇(PTX)的疗效而设计的聚谷氨酸-紫杉醇偶联物(PGA-PTX)，是一种大分子的紫杉烷，可以增加药物对肿瘤的治疗作用。动物实验、临床一期和二期的研究都表明，聚合物的疗效更好(副作用更少，嗜中性白血球减少症和脱发现象减少)，而且治疗时更加方便，不需要常规的术前给药。人体药代动力学的数据表明药物对肿瘤的作用时间变得更长。PGA-PTX复合物也可降低化疗时的吸收剂量(从53.9Gy到7.5Gy)，减少了化疗时辐射对人体的伤害。

纳米治疗系统与生物大分子的协同作用已经成为新一代提高生物大分子药效的研究热点。新型的肿瘤药物传递载体PGA-NPs就是一种以PGA为基础的纳米粒子。以PGA-NPs作为肿瘤免疫的载体时，不仅可以有效的控制药物的释放，还可以做成冻干粉，长期保存。这对于治疗恶性肿瘤，并将药物推向市场很有帮助，具有很高的产品开发潜力和临床应用价值。虽然PGA具有较好的亲水性，不易直接制备成药物递送系统，也不易将其修饰于药物递送系统表面。因此，我们选择一种安全可食用的两亲性表面活性剂聚甘油脂肪酸酯(PG)，其分子中具有多羟基结构，可以通过酯化反应偶联PGA，生成PGA-PG 衍生物。该衍生物具有较好的水溶性，并且脂肪酸酯作为疏水端，PGA-PG衍生物具有较好的两亲性，较低的临界胶束浓度(CMC)，能够单独稳定形成胶束结构或者锚定修饰于纳米制剂表面。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有聚谷氨酸基团的聚甘油脂肪酸酯衍生物及其合成方法和其在药物制剂中的应用，以解决上述背景技术中提出的衍生物具有较好的水溶性，并且脂肪酸酯作为疏水端，PGA-PG衍生物具有较好的两亲性，较低的临界胶束浓度(CMC)，能够单独稳定形成胶束结构或者锚定修饰于纳米制剂表面的问题。