[发明专利]一种左卡尼汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种左卡尼汀的制备方法，属于药物合成技术领域，包括下述步骤：4‑氯乙酰乙酸乙酯在助溶剂、羰基还原酶、辅酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和葡萄糖溶液的作用下，调节pH值至6.5‑7.5，在20‑30℃，搅拌，发生还原反应生成（R）‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯；（R）‑4‑氯‑3‑羟基丁酸乙酯与三甲胺反应生成左卡尼汀。本发明采用羰基还原酶对4‑氯乙酰乙酸乙酯分子中的C=O双键进行不对称加成反应，此法反应选择性非常高，后处理简单，生产成本低。该工艺副产物少，废弃物少，对环境污染低。与现有的合成路线相比，收率显著提高．并且合成步骤少，原料易得，操作简单，绿色环保。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种左卡尼汀的制备方法。

背景技术

左卡尼汀，又称左旋肉碱，化学名称:(R)-3-羟基-4-(三甲基胺基)丁酸盐，结构式为：

可用于治疗慢性肾功能衰竭、心肌病、冠心病和有机酸血症等，还可作为慢性肝病的辅助治疗药物，对内毒素血症和肝脏损伤有一定保护作用。也可用作营养添加剂和饲料添加剂。

目前文献报道左卡尼汀的制备方法概括划分为提取法、生物发酵法、酶法、化学拆分法和不对称合成法。光学纯的（R）-3-羟基-4-(三甲基胺基)丁酸盐的主要制备法是乙酰乙酸酯的不对称合成法，不对称合成法常见以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，该价格低廉且易于合成，属于潜手性底物，不对称还4-氯乙酰乙酸乙酯制备手性的（R）-3-羟基-4-(三甲基胺基)丁酸盐是非常有效经济的一条途径。反应原理是，在手性催化剂的帮助下，氢原子对4-氯乙酰乙酸乙酯分子中的 C=O 双键进行不对称加成反应制备具有光学活性的（R）-3-羟基-4-(三甲基胺基)丁酸盐，潜手性β-羰基酯不对称还原产生手性β-羟基酯的反应，化学法由于存在催化剂价格昂贵，反应成本高，且达不到安全使用标准的弊端，不能满足市场需求，制约了化学法合成手性的工业化发展。生物催化法在现有报道的方法中，虽然反应条件较为温和，但是立体选择性一直难以有较大的突破。

发明内容

本发明提供一种左卡尼汀的制备方法，解决现有的左卡尼汀合成生物催化法立体选择性较差的问题。

为解决上述技术问题，本发明的技术方案是这样的实现的：

一种左卡尼汀的制备方法，包括下述步骤：

（1）4-氯乙酰乙酸乙酯在助溶剂、羰基还原酶、辅酶、葡萄糖脱氢酶、葡萄糖和葡萄糖溶液的作用下，调节pH值至6.5-7.5，在20-30℃，搅拌，发生还原反应生成（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯；

（2）（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯与三甲胺反应生成左卡尼汀。反应方程式如下所示：

其中，所述葡萄糖溶液的质量百分比浓度为5-8%。

其中，所述辅酶为选择氧化性辅酶NAD⁺。

其中，所述羰基还原酶为酮还原酶KRED-101。

其中，，所述助溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

其中，所述4-氯乙酰乙酸乙酯与助溶剂的质量体积比为1：5-10g/ml，所述4-氯乙酰乙酸乙酯与葡萄糖溶液的质量体积比为1：30-50g/ml。

其中，所述羰基还原酶、辅酶、葡萄糖脱氢酶与4-氯乙酰乙酸乙酯的质量比分别为0.5-0.8：1、0.2-0.3：1和0.4-0.6：1。

其中，所述步骤（2）具体为：在氢氧化钠存在条件下，将三甲胺水溶液缓慢滴加到(R)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的三氯甲烷溶液中，控制滴速≤0.5L/h，滴完后在0-5℃搅拌反应10-15小时，然后升至室温，反应20-24小时，滴加浓盐酸调 pH 值为6，用 732 型阳离子树脂柱纯化，接收液旋干，得白色的左卡尼汀。