[发明专利]一种盐酸托莫西汀的制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸托莫西汀的制备方法，属于药物合成技术领域，以3‑氯‑1‑苯基丙酮为原料，经过还原反应、取代反应、甲胺化反应和成盐反应制得(R)‑N‑甲基‑3‑(2‑甲基苯氧基)‑3‑苯丙基胺盐酸盐，本合成路线反应步骤少，反应条件温和，操作简单，以3‑氯‑1‑苯基丙酮为原料，原料价廉易得，生产成本低。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域,具体涉及一种盐酸托莫西汀的制备方法。

背景技术

盐酸阿托莫西汀，化学名为：(R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯丙基胺盐酸盐，商品名：STRATTERA。拜耳制药公司开发，2002年11月由美国FDA(Food anddrugadministration)批准上市，适用于6岁及以上儿童多动症(ADHD)患者的治疗；2004年由欧洲药品管理局(EMA)批准上市，用于治疗儿童多动症。

盐酸阿托莫西汀，托莫西汀的(R)-(-)对映异构体，是一种选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂，结构式如下：

盐酸阿托莫西汀的合成路线众多，如以二异松樟酮基氯化硼为催化剂，选择性还原3-氯-1-苯基酮得到(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇。而后将(S)-(-)-3-氯-1-苯基丙醇经Mitsunobu反应得醚，再经甲胺化反应，成盐后既得产物。

本方法反应步骤少，立体选择性好，但选择性催化剂的价格昂贵。

如苯丙醇经氯代、溴化、醚化，后经甲胺化、拆分成盐制备。

本方法利用扁桃酸进行拆分，然后酸化成盐酸盐，最终生成R-(-)-托莫西汀盐酸盐。该方法虽然反应条件温和，但是反应步骤多，不利于工业化生产。

发明内容

本发明提供一种盐酸托莫西汀的制备方法，该合成路线反应步骤少，反应条件温和，易于工业化生产。

为达到上述技术目的，本发明的技术方案是这样的实现的：

一种盐酸托莫西汀的制备方法，包括下述步骤：

（1）化合物I经选择性还原生成化合物II；

（2）化合物II与邻氟甲苯发生取代反应生成化合物III；

（3）化合物III经甲胺化反应生成化合物IV；

（4）化合物IV在有机溶剂中与氯化氢气体成盐得到盐酸托莫西汀。

其中，所述步骤（1）的具体为：取NaBH₄加入圆底烧瓶中，充氮气，加入二甲氧基乙烷和α-蒎烯，搅拌混合，冷却至-10℃，滴入BCl₃，室温下陈化2小时，得化合物I；室温下向三口瓶中加入异丙醚，搅拌均匀，滴加化合物I，20-30℃反应两小时，反应液用无水乙醇萃取，用饱和食盐水洗涤pH值至8.0，晾干，得化合物II。

其中，所述α-蒎烯的光学纯度≥70%。

其中，所述NaBH₄与α-蒎烯的摩尔比为1：3-5，所述NaBH₄与BCl₃的摩尔比为1：1-1.2，所述NaBH₄与化合物I的摩尔比为：1：1-1.25。

其中，所述步骤（2）具体为：向三口瓶中加入二甲基亚砜，然后加入化合物II搅拌溶解，升温至80-90℃，再滴加邻氟甲苯，TLC监测反应完全，冷却至室温，加入乙酸乙酯和水，充分搅拌分出有机相，用水洗涤，抽滤，收集滤液，滤液中加入草酸，抽滤收集滤饼，将滤饼40-50℃减压干燥，得化合物III。

其中，所述化合物II与邻氟甲苯的摩尔比为1：1-1.3。