[发明专利]吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合或配合物在制备治疗癌症的药物中的应用

说明书

本发明涉及癌症领域，公开了吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合或配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。PDS预处理细胞后会提高细胞对trans‑[PtCl₂(NH₃)(thiazole)](trans‑PtTz)的积累，显著增强trans‑PtTz的细胞毒性。针对PDS的这一生物活性，可将PDS与反式铂类化合物联合用药，以达到增强反式铂类化合物的细胞毒性的目的；也可将PDS衍生物与反式铂类化合物连接，合成配合物，以达到通过光动力治疗(PDT)、光活性化学治疗(PACT)实现高效低毒多靶点抗肿瘤效果；在抗肿瘤药物研发中具有独特且巨大的应用价值。

技术领域

本发明涉及癌症领域，具体涉及吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用、吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的提高反式铂类化合物细胞毒性或者制备提高反式铂类化合物细胞毒性的药物中的应用/吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合在制备治疗癌症的药物中的应用、一种配合物、一种配合物的制备方法以及配合物在制备治疗癌症的药物中的应用。

背景技术

吡啶抑素(PDS)作为G-四链体(G4)诱导剂和稳定剂，主要作用于核苷酸链，可以维持DNA和RNA聚合酶解链时产生的扭曲负载力。因此，DNA或RNA聚合酶无法打开G4，从而导致DNA断裂。此外，PDS诱导功能性端粒异常，在特定的基因组靶标上产生DNA损伤，并表现出抗增殖活性。由于PDS和G4结构之间的特定相互作用，PDS已经被应用于G4富集、G4基因测序和G4生物学功能的研究。

与高抗癌活性的顺铂不同，反式铂类化合物由于其更高的化学反应性和立体结构，多数不同结构的反式铂化合物没有抗肿瘤活性或者其活性很低。近年来的研究表明，当反铂中的一个氨基被诸如噻唑等基团取代时，反铂类化合物对多种实体肿瘤细胞，包括顺铂耐药性细胞等表现出不同程度的抑制活性，如：trans-[PtCl₂(NH₃)(thiazole)](trans-PtTz)等。但其活性相比顺铂仍然很弱。如何提升反式铂类化合物的抗肿瘤活性仍是研究人员的兴趣所在。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术存在的反式铂类化合物抗肿瘤活性较低的问题，提供吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用、吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的提高反式铂类化合物细胞毒性或者制备提高反式铂类化合物细胞毒性的药物中的应用/吡啶抑素或其衍生物和反式铂类化合物的组合在制备治疗癌症的药物中的应用、一种配合物、一种配合物的制备方法以及配合物在制备治疗癌症的药物中的应用，所述组合或配合物能够提高反式铂类化合物的细胞毒性，也即提高反式铂类化合物的抗肿瘤活性。

本发明人发现PDS(如式15a所示)会显著下调PC4蛋白(转录共激活因子)，可以作为PC4蛋白表达的抑制剂。由于PC4蛋白是trans-PtTz的响应蛋白，因此推测PDS会影响trans-PtTz的细胞毒性。经实验发现，PDS预处理会显著提升trans-PtTz的细胞毒性至与顺铂相似。而相同条件下PDS对顺铂的细胞毒性没有明显的提高，因此PDS会特异性提高反式铂类化合物的细胞毒性，PDS可与反铂类化合物联合用药达到治疗癌症的目的。而且文献表明PDS的衍生物如式15b和式15c同样具有G4稳定性，因此可以推定PDS的衍生物同样具有相似的抑制PC4蛋白表达以及提高trans-PtTz的细胞毒性的性质。

为了实现上述目的，本发明第一方面提供一种吡啶抑素或其衍生物在以非治疗目的抑制PC4蛋白表达或者制备抑制PC4蛋白表达的药物中的应用。

优选地，所述吡啶抑素或其衍生物含有式1a所示的结构：

其中，R₁具有式2a、式2b、式2c或式2d所示的结构或其盐或其溶剂化物；