[发明专利]2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用

说明书

本发明提供2,4,6‑三取代‑1,3,5‑均三嗪类化合物及制备和应用，以双胍或二甲基双胍盐酸盐为起始原料，在碱性条件下与氰基化合物反应制备。本发明提供一种简便的2,4,6‑三取代‑1,3,5‑均三嗪类化合物合成方法，利用本发明提供的化合物可在制备抗髓系白血病药物恩西地平药物中的应用。本发明制备恩西地平的方法与现有技术相比减少了两步反应，避免了卤化试剂的使用，为绿色环保的化工过程。结构式Ⅰ如下所示：

技术领域

本发明属于化合物合成领域，具体涉及2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物及制备和应用。

背景技术

均三嗪类化合物具有多种生物活性，在人类生产生活中具有非常重要的意义。因此开发该类物质的绿色高效合成方法具有重要的应用价值。

传统的间位二氨基取代均三嗪化合物的合成方法主要有以下几种：

(1)羰基化合物与羟胺和氰基胍在锌-铜合金催化下微波辅助条件下合成(对比文献1：MohsenShekouhy,AliMoaddeli,AliKhalafi-Nezhad.Journal of Industrial andEngineering.,2017,50,41.)；

(2)氰基苯类化合物和氰基胍在碱性条件下微波辅助催化条件下合成(对比文献二：Yanqing Peng and Gonghua Song.Tetrahedron Letters,2004,45,5313.)；

(3)苄基醇类化合物与二甲双胍盐酸盐在金属钌盐[RuX₂]催化下合成(对比文献3：Chen Zhang,Meng-Tao Ban,Dong-Mei Cui.Org.Lett.,2017,19,3947.)；

(4)端位二甲基取代烯烃化合物与二甲双胍盐酸盐在铜盐[CuX₂]催化下合成(对比文献4：Ming Zeng,Tao Wang,Dong-Mei Cui,Chen Zhang.New J.Chem.,2016,40,8225.)。

发明内容

本发明的目的是提供一种2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪类化合物Ⅰ，结构式如下所示：

其中：R'为苯环、吡啶环、呋喃环、噻吩环等芳香环或相应的取代芳香环(其中所述取代基包括甲基、甲氧基、卤素、硝基、三氟甲基、三氯甲基)，以及C1～C10的烷基及取代烷基(其中所述取代基是苄基，2-苯基乙基，正丁基，甲基)；

R为氢原子或甲基。

本发明的另一个目的是提供化合物4，结构式如下：

本发明的第二个目的是提到所述2,4,6-三取代-1,3,5-均三嗪化合物(化合物Ⅰ)的制备方法，通过以下步骤制备：

以双胍盐酸盐或(或二甲基双胍)(化合物1)为起始原料，在碱性条件下与氰基化合物(2)反应制备化合物Ⅰ：

其中：R为氢原子或甲基；

R’的定义同化合物Ⅰ。

本发明提供的化合物Ⅰ的制备方法，具体按如下步骤进行：将碱置于反应器中，加入有机溶剂、双胍(或二甲基双胍)盐酸盐(化合物1)，在60～130℃温度下搅拌反应1～15小时(优选搅拌30分钟)，向该混合物中加入氰基化合物(化合物2)，反应结束后加水淬灭。水层用乙酸乙酯萃取，萃取液分离、合并、干燥后浓缩，残留物经柱层析分离(二氧化硅，洗脱液：二氯甲烷/甲醇＝1/60～1/50)制得化合物Ⅰ。制备的化合物Ⅰ，当R为氢原子时为化合物3，当R为甲基时为化合物3’。