[发明专利]艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物、晶型及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了结构如式I所示的艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物、晶型及其制备方法和应用。具体而言，公开了艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物及其晶型A、晶型B和晶型C，以及上述晶型的制备方法和应用。本发明的制备方法简便易行、重现性好，制备的艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物晶型A具有溶解性好、引湿性小的特点，有利于药物制剂的制备和储存。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物， 该复合物的晶型及其制备方法和应用。

背景技术

9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙 基]腺嘌呤半富马酸复合物(式I)是一种核苷类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦(PMPA)的前药。PMPA结构类似天然核苷单磷酸，在体内迅速转化为活性代谢产 物PMPA二磷酸(PMPApp)；PMPApp与天然5′三磷酸脱氧腺苷竞争，掺入到病 毒DNA链中，但由于PMPApp缺乏3′OH基团，无法再进行5′,3′磷酸二酯键偶联， 从而导致DNA链延长受阻，最终阻断病毒的复制。研究证明PMPA具有抗人免疫 缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)活性。

但PMPA含有磷酸基团，在生理pH条件下通常带负电荷而极性太强不易通过 生物膜，导致该类药物口服生物利用度差、组织分布系数低，并且具有一定的肾 毒性。因此在开发该类药物时，需要运用前药原理将磷酸基团的负电荷掩蔽，消 除该类药物的不足。吉利德公司开发的PMPA的双酯前药，富马酸PMPA二吡伏 酯(tenofovirdisoproxilfumarate,TDF)分别于2001年被美国食品药品管理局(FDA) 批准用于治疗HIV感染。

TDF在一定程度上显著改善了PMPA的药代动力学属性，但它在体内还是很 快被血浆中广泛存在的非特异性酯酶水解，尤其是在肠黏膜上皮细胞碳酸酯酶作 用下迅速水解释放出PMPA。血浆中高浓度PMPA由于其膜透过性差而被迅速排 出体外，难以在感染部位保持足够的浓度；此外，PMPA是肾近端小管上皮细胞有 机阴离子转运体(hOAT)的底物，血浆中高浓度PMPA易在肾近端小管上皮细胞 中累积，造成一定的肾毒性风险。

而新一代的单磷酰胺单酯类前药克服了上述TDF的缺点，在血浆中很稳定， 不易被酯酶水解；但被吸收进入细胞内；立即在丝氨酸蛋白酶(cathepsinA)以及 体内特异性酰胺酶的作用下转化为PMPA，因此有更好的组织透过性及淋巴组织和 细胞靶向性。吉利德公司开发的单磷酰胺单酯类前药GS7340与30倍剂量的TDF 相比，还具有更强的抗病毒能力和更好的安全性。

9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙 基]腺嘌呤半富马酸复合物(式I)和GS7340一样，在细胞内都会释放出活性成分PMPA。9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基]苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤半富马酸复合物(式I)由于吸收和分布上优势，将比TDF等前药更 为有效地发挥其活性成分PMPA的药效，作为最有潜力的新一代PMPA前药造福 于广大患者。

鉴于药物晶型的研究对于化合物在临床研究中具有重要意义，也为了改善产 物的溶解度及固体稳定性，降低储存成本，延长产品周期，同时提高产物生物利 用度，本发明对艾美酚胺替诺福韦单富马酸盐及其晶型进行了全面的研究。

发明内容

发明人发现了艾美酚胺替诺福韦与富马酸按照摩尔比2:1存在的一种复合物。 通过深入研究，发现了这种复合物的晶型。在药用开发方面，这种复合物比艾美 酚胺替诺福韦或富马酸形成的盐更具有优势。

本发明提供了式I化合物9-[(R)-2-[[(S)-[[[1-(异丙氧基羰基)-1-甲基]乙基]氨基] 苯氧基氧膦基]甲氧基]丙基]腺嘌呤与富马酸按照摩尔比2:1形成的复合物，此复合物我们称之为艾美酚胺替诺福韦半富马酸复合物。