[发明专利]一种高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法

说明书

本发明公开了一种高收率制备N‑苄基羟胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：S01，以二苄胺为起始原料，加入溶剂、催化剂，然后滴加第一氧化剂反应，得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品；S02，C‑苯基‑N‑苄基硝酮在溶剂中反应，得到N‑苄基羟胺盐酸盐粗品；所述溶剂为乙二醇。本发明的制备方法，第一步用乙二醇做溶剂，乙二醇的闪点111℃，对比甲醇的闪点11℃，大大提高了双氧水氧化步骤的安全性。第一步得到C‑苯基‑N‑苄基硝酮粗品中含有约30％中间态N,N‑二苄基羟胺未转化，用次氯酸钠将其继续转化为C‑苯基‑N‑苄基硝酮，使得总收率提高20～25％。第二步使用乙醇/甲基叔丁基醚混合溶剂，反应过程中N‑苄基羟胺盐酸盐逐渐从反应液中析出，使得产品呈针状晶型，纯度较高。

技术领域

本发明属于化学制药技术领域，具体涉及一种高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法。

背景技术

N-苄基羟胺盐酸盐作为一种重要的有机合成中间体在硝酮化学中发挥了重要的作用。其与醛酮缩合或与C-C三键加成反应生成N-苄基硝酮。所得的硝酮发生1，3-环加成反应是构建异噁唑啉的有效方法。这一方法经常用于合成具有生物活性的化合物，在药物合成中发挥着独特的作用。例如，新型抗血小板药物替卡格雷的一种合成方法中就用到了这一高效的合成方法来构建其关键中间体。

CN101429136A通过用安息香醛和盐酸羟胺经肟化反应得到苯甲醛肟，再用NaBH₃CN还原得到N-苄基羟胺，最后通入HCl气体提纯得到产品。这种方法需要用到价格昂贵的NaBH₃CN作为还原剂。

CN104529814A以二苄胺作起始原料，用双氧水氧化得到C-苯基-N-苄基硝酮，再用盐酸羟胺反应得到产品。其收率为粗品收率，实施例1和实施例2的两步总收率61.7％，实施例3和实施例4的两步总收率67.6％。

发明内容

本发明的研究人员发现，以二苄胺作起始原料，用双氧水氧化得到C-苯基-N-苄基硝酮，再用盐酸羟胺反应得到产品时，收率低，纯度低。经分析，发现得到的C-苯基-N-苄基硝酮粗品中有个较大的杂质峰，经过杂质分离并结构鉴定，确认该杂质为N,N-二苄基羟胺。进一步分析是由于双氧水氧化不彻底，有部分中间态N,N-二苄基羟胺未能转化成C-苯基-N-苄基硝酮，使得总收率只有60％～65％。且双氧水氧化步骤使用甲醇作为溶剂，存在闪爆的风险。

本发明以二苄胺为起始原料，使用乙二醇作溶剂，加入钨酸钠作催化剂，然后滴加双氧水反应，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品，粗品再与NaClO水溶液反应，将中间态N,N-二苄基羟胺进一步反应成C-苯基-N-苄基硝酮，浓缩二氯甲烷，浓缩底物加入EtOH/MTBE混合溶剂溶解，加入盐酸羟胺反应，离心得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品，粗品用二氯甲烷打浆，即可得到较高纯度和良好收率的N-苄基羟胺盐酸盐。

本发明在于公开一种高收率制备N-苄基羟胺盐酸盐的方法，包括以下步骤：

S01，以二苄胺为起始原料，加入溶剂、催化剂，然后滴加第一氧化剂反应，得到C-苯基-N-苄基硝酮粗品；

S02，C-苯基-N-苄基硝酮在溶剂中反应，得到N-苄基羟胺盐酸盐粗品；

还包括向C-苯基-N-苄基硝酮粗品中加入第二氧化剂的步骤。

在本发明的一些实施方式中，所述催化剂选自钨酸钠、钨酸镁、钨酸铵和钨酸钾中的一种或多种，所述第一氧化剂为双氧水。

在本发明的一些实施方式中，所述溶剂选自乙二醇、甲醇、乙醇和DMF中的一种或多种，优选为乙二醇。

在本发明的一些实施方式中，S01中，所述第二氧化剂选自次氯酸钠或2-碘酰基苯甲酸中的一种或多种，优选为次氯酸钠。