[发明专利]苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及制备方法和应用

说明书

本发明属于制药技术领域，具体公开了一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，尤其涉及通式(Ⅰ)中化合物及其药学上可接受的盐，该药物可以用于预防和/或治疗与TRPV1和/或MOR活性相关的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症；本发明还涉及该类化合物的制备方法及含有它们的药物制剂；

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体涉及一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以苄基哌嗪脲类化合物为活性成分。

背景技术

瞬时受体电位香草素-1(TRPV1)是第一个被鉴定的哺乳动物热-色氨酸蛋白家族成员，也是迄今为止鉴定最彻底的成员。TRPV1是一种偏爱Ca²⁺的非选择性阳离子通道，是一种多通道受体，可被天然存在的物质(如辣椒素、樟脑、树脂毒素)、制备剂(如2-APB)、酸(pH5.9)、内源性脂质(如花椒胺、N-花生酰基多巴胺、白三烯B4)激活。TRPV1的激活触发钙和钠离子的内流，引发一系列事件，导致膜去极化、神经元放电和与疼痛传递相关的分子释放，包括谷氨酸、缓激肽、降钙素基因相关肽和P物质。事实上，各种有效的、选择性的小分子TRPV1拮抗剂已被证明能在啮齿类动物的骨关节炎和骨癌模型中降低自发和诱发疼痛，并在炎症、术后疼痛和神经病理性疼痛的动物模型中显示出疗效。在疼痛管理领域之外，TRPV1拮抗剂也已公开为患有膀胱过度活跃、偏头痛、与炎症性呼吸道疾病相关的慢性咳嗽、肠易激综合征(Ibs)和糖尿病的患者有效。

目前使用的大多数强效止痛药都是通过阿片受体起作用的。阿片受体一般分为四种亚型：μ阿片受体(MOR)、δ阿片受体(DOR)、κ阿片受体(KOR)和σ阿片受体(SOR)。其中μ阿片受体(MOR)是一种抑制性G蛋白偶联受体，存在于脑干和脊髓的各种神经纤维上的突触前和突触后。μ阿片受体激动剂(如哌替啶、芬太尼等)与受体结合后会导致cAMP减少，细胞内钙离子水平降低，并抑制神经纤维神经递质的释放，从而产生镇痛作用。然而，尽管阿片类药物在缓解疼痛方面有令人满意的效果，但持续使用阿片类药物也伴随着过多的不良反应，包括呼吸抑制、耐受性、成瘾性、便秘、恶心和呕吐等。

近年来有文献(例如：Zádor F,et al.Pharmacological Research 2015,102:254-63.)报道TRPV1和阿片受体之间存在着密切的联系。TRPV1拮抗剂能够减少术后疼痛对阿片类药物的需要。因此，TRPV1拮抗剂可能具有治疗阿片成瘾性的潜力，这为未来的镇痛药物治疗提供了一个新的思路。总之，开发新型具有拮抗TRPV1和激动MOR作用的双靶点药物不仅能利用两者的协同效应来提高镇痛活性，而且也有望克服与单一靶向相关的副作用，具有广阔的应用前景和实用价值。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物及其制备方法和应用，所述双靶点药物以苄基哌嗪脲类化合物为活性成分。苄基哌嗪脲类化合物对TRPV1具有较强的拮抗性、对MOR具有较强的激动活性，从而对由TRPV1和/或MOR介导的疾病，如疼痛、炎症、免疫功能障碍、神经和精神病症、呼吸道疾病、泌尿和生殖病症具有更好的预防和/或治疗效果。

本发明提供了一种苄基哌嗪脲类TRPV1拮抗和MOR激动双靶点药物，所述双靶点药物为通式(Ⅰ)所述结构；

通式(Ⅰ)中，Z选自：H、CF₃、F、Cl、Br、I、C₁-C₅的烷基或烷氧基；

R选自

Ar为苯基或芳香杂环基，还可以改变芳香杂环上取代基的位置；优选地，所述Ar为4-叔丁基-苯基、3-异丙基-苯基、2-甲氧基苯基、4-氟-苯基、3,4-二氯-苯基、2,4-二甲基苯基、3,4-二甲氧基-苯基等。