[发明专利]一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用，将小分子药物、两亲性聚合物/靶向两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将混合溶液加入缓冲溶液中，得到小胶束纳米药物；低聚乙二醇的分子量为200～600。本发明设计制备了高效载紫杉醇PTX、双硫交联的胶束MPTX以及三种TNBC主动靶向的胶束纳米药物，载药量高达23.1wt.%，粒径小于40 nm，具有良好的稳定性、还原响应的药物释放性能。

技术领域

本发明属于纳米药物技术，具体涉及一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用。

背景技术

目前恶性肿瘤仍呈高发态势。尽管新的治疗方法和治疗药物频出，以小分子化药如紫衫烷类药物为基础的化学疗法还是最常用的治疗方法。其中，紫杉醇（PTX）是作用于微管蛋白的一种广谱抗肿瘤紫衫烷类药物，用于多种肿瘤的一线或二线治疗。但PTX的水溶性极低，生物利用度低，无法直接使用；其以CremophorEL和无水乙醇为增溶剂的Taxol被批准用于乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌等多种肿瘤的治疗，而CremophorEL会引起严重的毒副作用，且对正常细胞和癌细胞无选择性。近年来研究者发展了纳米尺度的药物载体，如脂质体、白蛋白、聚合物胶束和纳米粒等，其中聚合物胶束具有更好的载药性能、循环稳定性以及释放效果，但是针对PTX，现有纳米胶束药物的粒径偏大。

发明内容

本发明公开了一种小胶束纳米药物及其制备方法与应用，制备了偶联PHSCNK（ATN1）、PhScNK（ATN2）或cRGD多肽的纳米药物ATN1-MPTX、ATN2-MPTX和cRGD-MPTX。实验结果表明，ATN2-MPTX能高效靶向富集到小鼠4T1乳腺癌肿瘤，增加了PTX在肿瘤细胞的浓度，有效延缓了小鼠肿瘤的生长、抑制了乳腺癌的肺转移，延长了小鼠的生存期。

本发明采用如下技术方案：

一种小胶束纳米药物，其制备方法为，将小分子药物、两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到小胶束纳米药物。

一种靶向小胶束纳米药物，其制备方法为，将小分子药物、两亲性聚合物、靶向两亲性聚合物加入低聚乙二醇中，得到混合溶液，再将所述混合溶液加入缓冲溶液中，得到靶向小胶束纳米药物。

本发明中，所述低聚乙二醇的分子量（M_n）为200～600，优选300～500；两亲性聚合物的分子量为2000～15000，靶向两亲性聚合物的分子量为2000～15000。本发明聚合物的分子量为核磁测定的数均分子量（M_n），单位为Da。

上述技术方案中，小分子药物包括紫杉醇PTX等。

一种小胶束纳米药物冷冻液，其制备方法为，将上述小胶束纳米药物或者靶向小胶束纳米药物在液氮中冷冻后存储于冰箱中，得到小胶束纳米药物冷冻液；冰箱的温度为-80℃～-10℃。

一种小胶束纳米药物冻干粉，其制备方法为，将上述小胶束纳米药物或者靶向小胶束纳米药物与冻干保护剂混合后在液氮中冷冻，然后利用冻干机冻干，得到小胶束纳米药物冻干粉。冻干保护剂优选为蔗糖与甘露醇。

上述技术方案中，两亲性聚合物为PEG-P(CL-DTC)、PEG-P(TMC-DTC)、PEG-P(LA-DTC)等；靶向两亲性聚合物为所述两亲性聚合物偶联靶向分子，优选的，靶向分子为多肽，比如PHSCNK多肽、PhScNK 多肽或cRGD多肽。两亲性聚合物中，PEG的分子量（M_n）为1000～5000 Da。