[发明专利]脑胶质瘤靶向小檗碱与叶酸修饰的脂质材料的制备与应用

说明书

本发明公开了一种脑胶质瘤靶向小檗碱与叶酸修饰的脂质材料的制备与应用，可用于制备脑胶质瘤靶向的吐温80包覆的小檗碱与叶酸共修饰的脂质体的。脂质体表面以吐温80包覆，能够通过与低密度脂蛋白受体结合后通过受体介导的内吞有效穿过血脑屏障，从而将药物输送到大脑；此外脂质体以叶酸和小檗碱修饰用于提升脂质体的脑胶质瘤靶向和线粒体靶向能力，聚乙二醇长链的引入稳定脂质体的同时实现脂质体的体内长循环，并在酸性肿瘤细胞细胞器(核内体、溶酶体)的pH下智能化触发酸敏感腙键的水解断裂，消除肿瘤的多药耐药(MDR)问题，是一种极具潜力的多重靶向能力的多功能智能脂质体，可为脑胶质瘤的靶向治疗提供新的思路与方法，拥有广阔的应用前景。

技术领域

本发明涉及一类脑胶质瘤靶向小檗碱与叶酸修饰的脂质材料的制备与在药物传递系统中的应用，其具有延长体内循环和脑胶质瘤靶向药物传递的功能，能实现线粒体靶向消除多药耐药（MDR），是一类能在肿瘤细胞内断键的智能化脂质体。本发明包括该材料的制备，及其作为药物载体在药物传递中的应用，属于医药技术和化学合成领域。

背景技术

我国脑肿瘤的发病率逐渐增加，其具有发展快、预后差、易复发的特点，严重危害人类生命，尤以脑胶质瘤为甚。脑胶质瘤（glioma）约占所有颅内肿瘤的51%，是中枢神经系统（Central nervous system，CNS）最为常见的原发性恶性肿瘤之一。其2年总体生存率仅为3%-5%，中位生存时间约为14个月，并且由于其高恶性、复发率与致残率，是人类健康的一大威胁。通常用于脑胶质瘤的治疗措施主要有手术治疗、放疗和化疗。由于脑胶质瘤恶性程度高，呈浸润性生长，与正常脑组织边界很难区分，手术不易全部切除，且脑部手术技术要求高、创伤严重、易感染，术后对患者进行放射治疗虽有一定疗效，但同样无法根除同时还易损伤中枢神经；实践证明，化疗是肿瘤诸多治疗环节中至关重要的一环，其成败对病人的生活质量和预后影响重大。然而化疗，因无组织及器官特异性，药物呈全身分布，且由于脑特有的解剖结构，使得脑药浓度底，疗效差，毒副作用大。而脑肿瘤化疗疗效的关键在于化疗药物能否透过血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）并选择性转运到肿瘤部位。血脑屏障作为血液与中枢神经系统（central nerve system, CNS）之间的调节界面，对维持中枢神经系统内的环境恒定有至关重要的作用。由脑毛细血管内皮细胞、星形胶质细胞及它们之间的基底膜组成的血脑屏障（BBB）在保护中枢神经系统的同时，也限制了许多物质从血液中进入脑部，几乎所有大分子和98％的小分子药物都不能透过血脑屏障进入中枢神经系统，使得对中枢神经系统有效的药物很难进入病灶部位并达到有效的治疗浓度，因而无法达到预期的治疗效果，抗肿瘤药物同样也很难透过BBB，因此如何提高药物的BBB透过率，选择性地将化疗药物转运到肿瘤部位，从而提高其疗效、降低其副作用并消除多药耐药(MDR)仍是一个需要解决的关键问题。

纳米载体已广泛应用于化疗给药，在脑胶质瘤靶向给药和治疗胶质瘤方面显示出巨大的临床潜力。依托于纳米载体，包括聚合物NPs，胶束，脂质体，蛋白质纳米笼和无机NPs等，利用成熟的内源性血脑屏障运输路线将物资运送入脑，已被广泛报道用于脑胶质瘤的治疗当中，基于纳米载体的“特洛伊木马”方法，是很有前途的非侵入性策略，用以穿透血脑屏障提高治疗效果。其包括载体介导的胞吞转运(CMT), 受体介导的胞吞转运(RMT), 吸附介导的细胞转运（AMT）和细胞介导。低密度脂蛋白(LDL)受体家族(LDLRs)在血脑屏障上高表达，其对载脂蛋白B(ApoB)和载脂蛋E（ApoE）片段以及angiopep-2 (ANG,TFFYGGSRGKRNNFKTEEY)等多肽具有高的亲和力。吐温80 (Tween 80, T-80)，一种非离子水溶性表面活性剂。大量研究表明，吐温80覆盖的纳米颗粒能够在给药后载药穿过血脑屏障，从而将药物输送到大脑。其主要机制被认为是血浆中的载脂蛋白（如载脂蛋白E (ApoE)或载脂蛋白B (ApoB)）被吸附在Tween80上，然后通过低密度脂蛋白(LDL)受体介导的内吞作用将纳米载体运输到大脑。