[发明专利]异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备工艺

说明书

本发明提供了异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备工艺，所述气雾剂包括如下重量含量的组分：0.035～0.040％的异丙托溴铵、0.0030～0.0040％柠檬酸、0.5～0.7％水、12～17％乙醇和加至100％量的1,1,1,2‑四氟乙烷(其亦通常称为HFA‑134a或HFC‑134a等)。所述的气雾剂罐的罐体材质是不锈钢。所述的制备工艺为二步法灌装，具体为：一、药液配制；二、配制罐搅拌；三、药液灌装；四、真空封阀；五、充抛射剂。与现有技术相比，本发明提供的异丙托溴铵吸入气雾剂在所述的处方基础上，工艺过程中严格控制了封阀真空度，在所述处方范围内稳定性好、贮存时间长，制备工艺简单。

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种用于预防和治疗由慢性阻塞性肺疾病引起的支气管痉挛的气雾剂，特别是一种以异丙托溴铵为活性成分的吸入气雾剂，本发明还涉及该药物的制备工艺。

背景技术

吸入给药是目前临床上防治支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病的首选给药方法，也是儿童肺部疾病的主要治疗方法。吸入制剂可以气溶胶的形式将药物直接输送到肺部，可避免肝脏首过效应、减少用药剂量，同时减少全身暴露和副作用。并且肺部由于表面积大、血液供应丰富，有利于药物快速吸收。因此肺部吸入给药具有起效快、毒副作用降低、给药剂量小等优势。

异丙托溴铵为阿托品的第四代衍生物，强效高选择性抗胆碱药，有驰张支气管作用。作用于胆碱能节后神经节，5-10min起效。其脂溶性低，属水溶性季胺类，口服不易吸收，临床主要采用雾化/气雾吸入给药。与雾化溶液相比，气雾剂制剂用于治疗呼吸系统疾病的优点是更加便携和易用。国内上市的异丙托溴铵吸入气雾剂由德国勃林格殷格翰研制，商品名为爱全乐，通过在气雾剂容器上部空间用氮或HFA-134a蒸汽清洗来提高制剂的稳定性。由于异丙托溴铵吸入气雾剂的处方中存在酸，使用相对惰性的容器可以避免罐体由于酸的作用而导致的罐体金属离子浸出。传统铝罐中的金属离子，如Al³⁺，会反过来催化活性成分的自由基氧化或其他化学反应，并导致降解产物的生产。因此相较于铝罐，使用不锈钢罐制备的制剂性质更稳定。然而，在实际稳定性考察中发现，即使使用不锈钢罐及充氮工艺，仍然不能达到很好的稳定性效果，且充氮工艺还增加了工艺过程的复杂性。

综上所述，提供一种稳定性好、制备工艺简单的以不锈钢作为气雾剂罐装的异丙托溴铵吸入气雾剂是非常必要的。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种异丙托溴铵吸入气雾剂及其制备方法。研究人员意外地发现，抽真空这一制备工艺对异丙托溴铵吸入气雾剂的稳定性至关重要。在使用二步法灌装工艺时，封阀真空度过低会导致稳定性降低，封阀真空度过高会导致药液损失，影响含量，同时也会影响仪器寿命。因此，控制合理的真空度范围对制剂质量控制十分关键。与现有技术相比，本发明提供的异丙托溴铵吸入气雾剂在所述的处方基础上，采用二步法灌装工艺，且工艺过程中严格控制了封阀真空度，在处方范围内稳定性好、贮存时间长，制备工艺简单。

因此本发明的第一个目的是提供一种异丙托溴铵吸入气雾剂，所述气雾剂包括如下重量含量的组分：0.035～0.040％的异丙托溴铵、0.0030～0.0040％无水柠檬酸、0.5～0.7％水、12～17％无水乙醇和加至100％量的1,1,1,2-四氟乙烷。所述异丙托溴铵吸入气雾剂的真空度为0.5-0.7bar。

优选地，所述气雾剂包括0.036～0.037％重量的异丙托溴铵。

优选地，所述气雾剂包括0.0035～0.0040％重量的无水柠檬酸。

优选地，所述气雾剂包括0.55～0.65％重量的水。

优选地，所述气雾剂包括14～16％重量的无水乙醇。

优选地，所述气雾剂包括82.4～87.6％重量的1,1,1,2-四氟乙烷。

优选地，所述气雾剂的罐体材质是不锈钢。

优选地，所述的真空度为0.6-0.7bar。