[发明专利]苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法

说明书

本发明提供一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法，属于药物制备技术领域，所述制备方法是取苯磺酸左旋氨氯地平3.47~7重量份、微晶纤维素40~120重量份、羧甲淀粉钠30~90重量份、磷酸钙0.5~1重量份及木糖醇5~10重量份混匀、压片，即得所述苯磺酸左旋氨氯地平片。本发明以合适比例的磷酸钙和木糖醇作为助流剂，制成的苯磺酸左旋氨氯地平片完整、光泽度好、片重稳定，休止角小于39°，硬度大于55N。

技术领域

本发明涉及片剂的制备，尤其涉及一种苯磺酸左旋氨氯地平片及其制备方法。

背景技术

苯磺酸左旋氨氯地平是一种功能强大的二氢吡啶钙通道阻滞剂，具有舒张血管的作用，可用于治疗高血压、心绞痛等疾病。苯磺酸氨氯地平有左旋和右旋两种异构体，左旋体的钙离子活性是右旋体的1000倍，是消旋体的2倍。由于左旋体的药物活性明显高于消旋体，因此对于苯磺酸氨氯地平的拆分仍是苯磺酸左旋氨氯地平制备过程中的一个研究重点。

目前，制备对映异构体纯氨氯地平的方法主要集中于拆分外消旋体，即通过立体选择性沉淀分离氨氯地平或合成氨氯地平中间体的外消旋体混合物对映异构体的方法。氨氯地平的非对映异构体盐的应用是拆分异构体的有效方法，因其可通过物理方法分离，并且可以利用碱轻易的中和。将氨氯地平异构体拆分的商用方法中大部分是应用D-(-)-酒石酸或L-(+)-酒石酸形成氨氯地平非对映异构体的盐，再应用适当的溶剂分离它们。1994年辉瑞公司发明了用酒石酸分离方式，拆分左旋氨氯地平，其产品光学纯度达99％，收率也很高，但该方法受限于利用二甲亚砜作为手性助剂，二甲亚砜的沸点(189℃)较高，在生产过程中易造成溶剂不易回收的问题，且由于二甲亚砜在加热回收过程中会产生剧烈的歧化反应，导致爆炸，工业生产危险性大；同时，二甲亚砜的凝点也较高，低于18℃就会凝固，也会给生产上带来很大的不便。

美国专利US6646131B2及中国专利CN00102701.8、CN201410370738.7中公开了利用酒石酸作为拆分剂，氘代二甲基亚砜(DMSO-d₆)做为手性助剂进行拆分，该方法可以同时得到氨氯地平的两个异构体，但DMSO-d₆价格非常昂贵，且氘代试剂具有很大的毒性，在制药工业上禁止使用，因此不具有工业应用前景。

随后，人们以酒石酸作为手性拆分剂，又进行了一系列研究，包括专利WO03035623A1、CN02825939.4、CN200910136780.1、CN201110418986.0、CN200310119335.7及CN200610076935.3等，但这些专利中，以酒石酸作为拆分剂对消旋体氨氯地平拆分时，除了各种溶剂对生产和环境造成的影响外，还存在母液难以降解处理等问题。此外研究发现，以酒石酸作为拆分剂进行拆分，易产生氨氯地平1,4-二氢吡啶环还原杂质(杂质D)，含量＞0.1％，且很难通过常规精制方法有效去除，以达到药用标准，该杂质化学结构如下所示：

除采用酒石酸对氨氯地平拆分外，专利CN200580040627.9、CN200580040627.9和CN201010128863.9分别使用光学活性的O,O′-二苯甲酰基-D-(-)-酒石酸或O,O′-二苯甲酰基-L-(+)-酒石酸为拆分剂，异丙醇为拆分溶剂进行拆分；专利WO2008/026838A1和CN201010149029.8使用樟脑酸为手性拆分剂、异丙醇为拆分溶剂；上述方法进行拆分仍不可避免杂质的产生。因此，寻找一条反应条件温和、操作过程简便、产品收率和纯度高、生产成本低、适合工业化生产的苯磺酸左旋氨氯地平的制备方法仍是目前需要解决的问题。

同时，现有的苯磺酸左旋氨氯地平片制备过程中，均需采用硬脂酸镁作为助流剂。硬脂酸镁作为较常见的药用辅料，其通常用作助流剂、润滑剂及抗粘剂，少量摄入并不会对人体带来很大的危害，但是长期使用会造成呼吸系统、皮肤等方面的疾病。由于硬脂酸镁具有疏水性，有报道表明硬脂酸镁可以减缓药物和补充剂在胃肠道中溶解的速度，直接影响身体吸收化学物质和营养物质的能力。因此，寻找安全健康的助流剂代替硬脂酸镁，也是苯磺酸左旋氨氯地平片制备过程中的研究重点之一。