[发明专利]一种氨甲苯酸的制备方法

说明书

本发明属于医药技术领域，涉及一种氨甲苯酸的新制备方法，采用乙酰胺作为氨甲苯酸合成的新氮源，制备方法绿色环保，廉价易得，安全性高，具体是以对氯甲基苯甲酸乙酯经过乙酰胺胺化得到对乙酰氨甲基苯甲酰胺，然后水解、中和反应得到氨甲苯酸。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种氨甲苯酸的新制备方法。

背景技术

氨甲苯酸，化学名称：4-氨甲基苯甲酸，是一种促凝血药，具有优良的止血及预防出血作用，同时，氨甲苯酸能防止和改善肤色的色素沉积，因此广泛应用在医药和日化领域。氨甲苯酸的止血原理是，正常情况下，血液中的各种纤溶酶的天然拮抗物的活性比纤溶物质活性高很多倍，所以不会发生纤溶性出血，但抗纤溶物质不能阻滞已吸附在纤维蛋白网上的激活物所激活而形成的纤溶酶；纤溶酶是一种肽链内切酶，在中性环境中能裂解纤维蛋白的精氨酸和赖氨酸肽链，形成纤维蛋白降解产物，并引起凝血块溶解出血；纤溶酶通过其分子结构中和赖氨酸的结合部位而特异性地吸附在纤维蛋白上，赖氨酸则可以竞争性地阻抑这种吸附作用，减少纤溶酶的吸附率，从而减少纤溶酶的激活程度，以减少出血；氨甲苯酸的立体构型与赖氨酸相似，能竞争性阻抑纤溶酶吸附在纤维蛋白网上，从而防止其激活，保护纤维蛋白不被纤溶酶降解而达到止血作用。氨甲苯酸也是制备止血药氨甲环酸的主要原料，市场需求量很大。

氨甲苯酸的制备方法主要包括以下几种：1、钯碳催化剂法(如中国申请CN108484426A)制备过程需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题，且所用催化剂为稀有金属催化剂，价格不菲；2、乌洛托品催化剂法(如中国申请CN102718673A、CN109879769A、CN105037186A、CN102816077A)制备过程需要用到氨水或氨气，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；3、Fe-P900-PCC催化法(如Long X,Li Z,Gao G,Sun P,Wang J,Zhang B,Zhong J,Jiang Z,Li F.Graphitic phosphoruscoordinated single Fe atoms for hydrogenative transformations.NatCommun.2020Aug 13；11(1):4074)制备过程需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；4、Fe/P/C作为催化法(如中国申请CN110813337A)制备过程需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；5、无催化剂法(如中国申请CN108912002A)制备过程须在高压下，且仍需要用到氨水，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；6、其他方法(如中国申请CN111574388A)制备过程需要用到氨气，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重的问题；7、三乙胺法(如中国申请CN111574387A)该方法须使用大量有毒且危害环境的溶剂四氯化碳，并须添加大量易爆的过氧化物做氧化剂，存在安全生产隐患，对设备、厂房、操作人员素质同样要求较高；8、含氮杂环法(如中国申请CN108623488A)该方法氮源试剂成本较高，不易获得，且收率并不十分理想；9、氰化物法(上海第十五制药厂.全国原料药工艺汇编[M],1980:506-509)该方法反应涉及高危反应还原胺化，且需要用到管控剧毒品氰化钠，还涉及有生产隐患的氢气还原反应，对设备、厂房、操作人员素质同样要求较高，生产安全隐患极大；10、生物转化法(如中国申请CN103757068A)该方法要求特殊反应设备，且会产生大量废水，综上所述，目前已公开的氨甲苯酸合成法，存在所用氮源刺激性高，环境污染严重(如氨气或氨水法)，涉及剧毒管控(如氰化物法)，试剂存在生产安全隐患(如三乙胺法)，氮源成本较高(如杂环化合物法)，且大多数反应对厂房设备要求较高。因而探索绿色环保，廉价易得，安全性高，对设备、厂房、人员要求更低的新型合成方法，已成为当务之急。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于提供一种合成氨甲苯酸的新方法，该方法创造性采用乙酰胺作为氨甲苯酸合成的新氮源，制备方法绿色环保，廉价易得，安全性高。

本发明的技术方案可以通过以下技术措施来实现：