[发明专利]一种N-[4-（2-甲酰氨乙酰基）-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法

说明书

本发明公开了一种N‑[4‑(2‑甲酰氨乙酰基)‑5‑羟基‑2‑酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法，以N‑[4一(2‑甲酰氨乙酰基)‑5‑甲氧基‑2‑酚氧基苯基]甲磺酰胺为原料，用NaBr溶解于N，N‑二甲基甲酰胺(DMF)中进行脱甲基化反应制得所述N‑[4‑(2‑甲酰氨乙酰基)‑5‑羟基‑2‑酚氧基苯基]甲磺酰胺，本发明提供的N‑[4‑(2‑甲酰氨乙酰基)‑5‑羟基‑2‑酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法环境友好、工艺简单，收率高，成本低。

技术领域

本发明属于药物与化工技术领域，涉及一种N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺制备新方法。

背景技术

艾拉莫德(Iguratimod)是非留体抗炎药(NSAIDs)，化学名为3- 甲酰胺基-7-甲磺酰胺基6-苯氧基-4H-1-苯并毗喃-4-酮，是由日本富山与卫材制药公司联合研制开发的一种新型的缓解病情药(DMARDs)，用于治疗风湿性关节炎(RA)和骨关节炎(0A)治疗；与以往的DMARDs相比，其显效迅速，疗效与高效的抗风湿药(SAP、MTX)等同，但毒性低。本品可显著降低炎症反应，不仅能选择性抑制COX-2，而且能抑制炎性细胞因子、肿瘤坏死因子、淋巴细胞以及免疫球蛋白的产生，具有自身免疫调节作用；且起效迅速，比现有药物疗效更好、不良反应更小，对其他药物无效的患者亦有效。

N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺是艾拉莫德合成工艺的一个关键中间体。

现有工艺以4-氯-3-硝基苯甲醚为原料，经过醚化，铁粉还原、甲磺酰化、酰化、盖特曼-科赫反应和甲氧基水解等反应制备N-[4-(2- 甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺。其中的甲氧基水解是将N-[4一(2-甲酰氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺在NaI/AlCl₃/CH₃CN体系中脱甲基，收率低于85％。该工艺使用了昂贵的NaI,且生成的CH₃I和过量的NaI无法回收，使得生产成本很高，环境污染严重。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明提供了一种N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法，以N-[4一(2-甲酰氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺为原料，用NaBr/N，N- 二甲基甲酰胺(DMF)进行脱甲基化反应，选择性脱去了5位上的甲基，最终产品的收率90％以上；本发明采用用廉价的NaBr替代NaI 进行脱甲基化反应，使生产成本达到大幅度的下降；另外，产品制备完成后的母液用40％HBr水溶液中和至pH＝7，用苯带水至含水在0.2％以下即可套用；脱甲基反应副产物CH₃Br直接和对甲基苯亚磺酸钠反应，生成对甲基苯甲砜和NaBr，其中，对甲基苯甲砜是制备药物甲砜霉素的重要中间体，生成的NaBr通过处理可以回收套用。本发明提供的N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法环境友好、工艺简单，收率高，成本低。

本申请实施例提供了N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺的制备方法，包括步骤：

将N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-甲氧基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺和 5-15倍的DMF加到反应瓶中，再加入1.5-5倍(摩尔比)NaBr，在 80-150℃件下充分反应；反应完成后，将其倾入适量的质量比为1％亚硫酸钠溶液中，有黄色固体生成，抽滤，水洗，真空干燥，得浅黄色固体化合物即为N-[4-(2-甲酰氨乙酰基)-5-羟基-2-酚氧基苯基]甲磺酰胺，产品收率大于90％。

反应式如下：

上述制备方法中，所述充分反应的时间一般在5-10小时，优选 7-9小时；

为了进一步缩短反应时间，有利于产业化批量生产，降低生产成本，所述反应过程采用超声波技术，反应时间从5-10h缩短到 10-30min，收率也可提高到97％以上。