[发明专利]靶向GSK3α/β降解剂的制备及其医药用途

说明书

本发明公开了靶向GSK3α/β降解剂的制备及其医药用途。包含结构如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R选自Cl和I，m选自2，3，4，5和6，n选自1，2，4。本发明提供了一种新型的靶向GSK3α/β的降解剂，本发明所公示化合物能够有效的靶向降解细胞GSK3α/β，可作为阿尔兹海默病或者其他GSK3蛋白相关疾病的治疗剂。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体为GSK3α/β降解剂的制备及其医药用途。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)是一种神经退行性疾病。目前AD病理主要存在两种假说：Aβ沉积和tau蛋白神经纤维缠结。由于Aβ药物的研发相继失败，tau蛋白假说逐渐受到了药物研发者的重视。Tau蛋白是一种微管相关蛋白，它主要起到维持微管稳定性的作用。在AD大脑中，tau蛋白过度磷酸化，从微管上脱落并聚集，形成具有神经毒性的神经元纤维缠结(NTFs)，微管解聚并失去功能。神经纤维缠结的程度与AD进程高度相关，因此针对tau蛋白过度磷酸化设计治疗AD的药物具有重要意义。GSK3是Tau蛋白磷酸化的关键激酶，抑制GSK3活性能够有效减少Tau蛋白过度磷酸化。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术作为一项新兴技术，PROTAC分子一端与目标蛋白结合，一端与E3连接酶结合，使目标蛋白泛素化，促进目标蛋白的降解。传统抑制剂蛋白抑制剂通过抑制目标蛋白活性来发挥作用，不能影响目标蛋白的含量，而PROTAC分子不同于传统蛋白抑制剂的原理，其能够将目标蛋白直接降解，减少目标蛋白的含量，从而发挥作用。该技术能够有效的减少药物的给药剂量且延长药效。开发基于PROTAC技术的小分子GSK3降解剂，对阿尔茨海默病或者其他GSK3蛋白相关疾病的治疗具有重要的意义。但是并非只要将E3连接酶配体和GSK3蛋白配体随机通过常规的linker连接起来就能具有靶向降解GSK3α/β的活性，而现有的E3连接酶配体、GSK3蛋白配体、linker的备选化合物较多，目前的文献报道也没有给出选择哪些E3连接酶配体和GSK3蛋白配体通过何种linker连接能够得到具备较好靶向降解GSK3α/β活性化合物的技术启示，虽然有PROTAC技术作为总的指导思想，想合成出具有较好GSK3α/β降解活性的化合物依然需要科研人员不断地探索。

发明内容

发明目的：基于蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC)技术，开发一种新型的靶向GSK3α/β的降解剂，用于阿尔兹海默病或者其他GSK3蛋白相关疾病的治疗。

一种新型的靶向GSK3α/β的降解剂，包含结构如下所示的化合物：

其中，R选自Cl和I，m选自2，3，4，5和6，n选自1，2，4。

本发明化合物选自以下任意一种：

3-氨基-6-(4-((4-((1-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚-4-酰基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-(吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(34a)

3-氨基-6-(4-((4-((1-(2-(2-(2-(2-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧代异吲哚啉-4-基)氨基)乙氧基)乙氧基乙氧基)乙基)-1H-1,2,3-三唑4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-(吡啶基-3-yl)吡嗪-2-羧酰胺(34b)

3-氨基-6-(4-((4-((1-(14-((2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,3-二氧异吲哚基-4-基)氨基)-3，6,9,12-四氧杂环丁酸酯)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲基)哌嗪-1-基)磺酰基)苯基)-N-(吡啶-3-基)吡嗪-2-羧酰胺(34c)