[发明专利]靶向GSK3α/β降解剂的制备及其医药用途

权利要求书

1.一种靶向GSK3α/β的降解剂，其特征在于，包含结构如下通式所示的化合物或其药学上可接受的盐：

其中，R选自Cl和I，m选自2，3，4，5和6，n选自1，2，4。

2.根据权利要求1所述的靶向GSK3α/β的降解剂，其特征在于，对于通式(I)化合物，所述的m+n≥4。

3.根据权利要求2所述的靶向GSK3α/β的降解剂，其特征在于，对于通式(I)化合物，所述的m+n≥6。

4.根据权利要求2所述的靶向GSK3α/β的降解剂，其特征在于，通式(I)化合物选自以下任意一种：

(1)m＝4，且n＝2；

(2)m＝5，且n＝2；

(3)m＝6，且n＝2；

(4)m＝2，且n＝4；

(5)m＝3，且n＝4；

(6)m＝4，且n＝4；

(7)m＝5，且n＝4；

(8)m＝6，且n＝4。

5.根据权利要求1所述的靶向GSK3α/β的降解剂，其特征在于，通式(I)所示的化合物其药学上可接受的盐选自通式(I)化合物与酸形成的酸加成盐，所述的酸选自：氯化氢、溴化氢、硫酸、碳酸、草酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或阿魏酸。

6.根据权利要求1所述的靶向GSK3α/β的降解剂，其特征在于，对于通式(II)化合物，m＝5或6，且R为Cl。

7.一种药物组合物，其中含有权利要求1～6中任一项所述的通式(I)和(Ⅱ)化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物被制备成片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、冻干粉针或针剂中的任意一种剂型。

9.权利要求1所述的靶向GSK3α/β的降解剂的制备方法，其特征在于，反应路线如下：

中间体化合物8a-c的合成：

试剂及反应条件:(a)3-氨基吡啶，DBU,70℃；(b)TEA,DCM,rt；(c)n-BuLi,B(OⁱPr)3,THF,N₂,-78℃；(d)Pd(dppf)Cl₂×CH₂Cl₂,Na₂CO₃(aq),甲苯/EtOH,80℃；(e)TFA,DCM,rt；(f)DIPEA,DMF，3-溴丙炔或4-溴丁炔；

中间体化合物12a-c的合成：

试剂及反应条件:(a)异氰基乙酸乙酯,DPPA,C_S2CO₃,DMF,rt；(b)NaOH,THF,rt；(c)HATU,DIPEA,DCM,rt；

目标化合物34a-o及35a-j的合成：

试剂及反应条件:(a)DIPEA,DMF,85℃；(b)CuSO₄,NaVic,t-BuOH/DCM/DMF/H₂O:1ml/1ml/1ml/1ml,rt。

10.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经退行性疾病、癌症或炎症的药物中的应用。

11.权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防GSK3α/β介导的疾病的药物中的应用。

12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗或预防GSK3α/β介导的神经退行性疾病、癌症或炎症的药物中的应用。