[发明专利]2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其应用

说明书

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及2‑(4‑甲氨酰基)苯胺基‑4‑氨基‑5‑三氟甲基嘧啶衍生物及其应用，本发明通过修饰嘧啶4位氨基取代基，获得了一种双重作用抗肿瘤抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性和抗血管生成活性，且部分衍生物的体外活性显著高于Defactinib，能够应用于制备治疗胰腺癌、肝癌、结直肠癌多种抗癌药物中，且本发明合成方法简单，步骤少、易控制。

技术领域

本发明属于化学医药技术领域，特别涉及2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物及其应用。

背景技术

黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)抑制剂(Y15)能抑制FAK在Tyr397位点的自主磷酸化,从而抑制其下游信号蛋白激酶B(Akt)Ser 473位点的活化，参与FAK信号通路在癌症治疗、机械损伤和炎症反应中的调节作用。

目前研究的FAK抑制剂按其作用机制可分为ATP依赖型和ATP非依赖型FAK抑制剂两大类。其中Defactinib(VS-6063)是其中研究较多的一类FAK抑制剂，具有显著的抗肿瘤活性，目前已进入II期临床研究，但是由于其单用效果不显著或严重的副作用，如恶心、腹泻、血胆红素过多等(Eur.J.Med.Chem.,2019,177,32-46)，极大地限制了其的实际应用。

专利申请号CN201710792397.6公开了一种苯并氮杂芳环类化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、外消旋体、前体药物或溶剂合物，及其在制备治疗因蛋白激酶和/或烟酰胺磷酸核糖转移酶异常活性所引起的疾病的药物中的应用，该苯并氮杂芳环类化合物或其盐具有酪氨酸激酶和Nampt双重抑制作用，可作为有效成分用于治疗或预防肿瘤，具有疗效好、毒副作用小的优点，但该化合物合成步骤繁琐，且产率较低。

本发明人在前期“2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基嘧啶衍生物及应用”(专利申请号为2020114537489)的研究基础上，以优化产品安全性，提高抗肿瘤活性，同时发现新合成的FAK抑制剂具有显著的抗血管生成活性，对合成方法和衍生物结构进行了再研究。

发明内容

本发明针对肿瘤的发生机制，研发了一种新型的FAK抑制剂——2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物，其结构式如式I所示：

其中，R₁选自质子、含1-5碳的烷基、含1-5碳的烷氧基、卤素、硝基、氨基、羧基、羟基、R₂选自含1-5碳的烷基、含1-5碳的烷氧基、含1-5碳的烷胺基；X为N或O；n为0、1、2或3；A环选自苯、喹啉、嘧啶、吲哚、呋喃、吡喃、咪唑、吡嗪。

优选地，所述结构I中R₁选自氟、氯、氨基、甲氧基；A环选自吲哚、喹啉、苯环；X为N或O；n为0或1。

进一步优选地，所述R1位2-甲氧基。

进一步优选地，所述A环和R1组合的基团为吲哚-4-氧基、4-甲氧基苯氧基、吲哚-5-氧基、2-甲氧基苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲基苯氧基、3-甲基苯氧基、2-甲基苯氧基、2-氟苯氧基、邻氯苯氧基、间氟苯氧基、间氯苯氧基、对氟苯氧基、对氯苯氧基、喹啉-4-氧基、吡啶-4-氧基、2-氯苄胺、2-甲氧基苯胺中任一种。

优选地，所述2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-氨基-5-三氟甲基嘧啶衍生物包括但不限于如下化合物：

2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-氯)苄氨基-5-三氟甲基嘧啶、

2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(2-甲氧基)苯氨基-5-三氟甲基嘧啶、

2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-4-氧基)-5-三氟甲基嘧啶、

2-(4-甲氨酰基)苯胺基-4-(1-H-吲哚-5-氧基)-5-三氟甲基嘧啶。