[发明专利]一种JAK抑制剂的制备方法

说明书

本发明医药技术领域，具体涉及一种磷酸芦可替尼制备方法，包括以下步骤：化合物2与化合物3在催化剂的作用下进行偶联反应生成化合物4；在一定溶剂中，化合物4与二苯甲酰酒石酸成盐拆分得到化合物5；化合物5经游离脱保护、成盐到化合物1。其中化合物4和5未见文献报道，且通过拆分所得化合物5手性纯度优异，该法操作简单，条件温和，收率良好，目标产物1化学纯度和光学纯度均较高，ee值大于99.5％，适合于工业化生产。

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种JAK抑制剂磷酸芦可替尼的制备方法。

背景技术

磷酸芦可替尼(Ruxolitinib Phosphate)，由Incyte公司研发，于2011年美国FDA批准上市，成为第一个获准的专门治疗骨髓纤维化的药物。2012年和 2014年先后获得欧盟和日本PMDA上市批准，2017年中国CFDA批准上市。本品是一种口服JAK1和JAK2酪氨酸激酶抑制剂，用于中危或高危的原发性骨髓纤维化、真性红细胞增多症继发的骨髓纤维化或原发性血小板增多症继发的骨髓纤维化的成年患者治疗。其结构式如下所示：

目前已报道的化合物1的合成方法如下：

方法1:Qiyan Lin等在OL，2009,11(9)：1999-2002中以化合物6和7为起始物料，在小分子化合物8催化下进行不对称加成得到化合物9，然后醛基转化为氰基得到化合物10，最后脱除SEM保护基并成盐得到目标产物1。

方法2：周家成等在专利ZL CN105669676中以化合物11和12为起始物料，经偶联、脱除保护基得到化合物14，再和炔化合物加成得到化合物15，然后经铑不对称催化加氢得到目标手性化合物16，最后水解、成盐得到化合物1。

上述两种方法是以手性小分子和手性配体进行不对称诱导、还原，得到目标手性化合物。但是上述方法均存在着明显的缺点：方法1中化合物7较昂贵且不稳定，小分子催化剂8合成路线较长，成本较高；且诱导手性较低；方法2 中铑催化剂和手性配体价格昂贵，生产成本高，不适宜工业化放大。

因此，找到一种条件温和、操作简单，化学纯度和光学纯度均很高，可顺利用于磷酸芦可替尼工业化生产的方法是目前本领域急需解决的技术问题。

发明内容

本发明要解决的技术问题是：提供一种条件温和、操作简单、手性纯度高的磷酸芦可替尼的制备方法。

本发明解决上述技术问题的技术方案如下：

一种磷酸芦可替尼的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)化合物2与化合物3在催化剂的作用下进行偶联反应生成化合物4；

(2)在一定溶剂中，步骤(1)中所得化合物4经D-二苯甲酰酒石酸拆分，得到化合物5；

(3)化合物5经碱游离脱保护、酸成盐得到化合物1；其反应式如下所示：

优选的，所述步骤(1)中使用的催化剂选自四(三苯基膦)钯和/或醋酸钯。

优选的，所述步骤(1)中化合物3与化合物4的摩尔比为1：1.2。

优选的，所述步骤(1)中使用的溶剂选自四氢呋喃、二氧六环或甲苯。

优选的，所述步骤(2)中使用的溶剂选自乙腈、四氢呋喃或丙酮。

优选的，所述步骤(2)中溶剂比例为15～30倍体积。

优选的，所述步骤(3)中使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化锂、氢氧化钾、碳酸钾。