[发明专利]连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的方法

说明书

本发明涉及医药中间体合成技术领域，尤其是一种连续流微通道反应器制备2,3,4,6‑四‑O‑三甲基硅基‑D‑葡萄糖酸内酯的方法，在连续流微通道反应器内以1,5‑葡萄糖酸内酯和六甲基二硅氮烷为原料，碘为催化剂，在几十秒的反应时间内制备目标产物。该方法操作简单、安全、产率高、反应时间短，并能够连续生产，产品收率80％以上，纯度达98％以上。

技术领域

本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体领域为一种制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的连续流生产方法。

背景技术

糖尿病是一组以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。糖尿病时长期存在的高血糖，导致各种组织，特别是眼、肾、心脏、血管、神经的慢性损害、功能障碍。

恩格列净是德国Boehringer Ingelheim公司研发的一种选择性2型钠葡萄糖协同转运蛋白(SGLT2)抑制剂，于2014年8月获FDA批准用于治疗2型糖尿病。SGLT2抑制剂主要通过抑制表达于肾脏的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而降低血浆葡萄糖水平，且该降糖效果不依赖于β细胞功能和胰岛素抵抗。

目前，制备恩格列净的方法，由于合成工艺路线较为繁琐、反应条件苛刻不易达到、起始物料不易获取等原因，导致得到的恩格列净产品收率不高且质量不稳定。

2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯作为恩格列净的关键中间体，其结构如下：

目前其合成方法大多仍采用传统方式。该中间体主要合成方法就是在葡萄糖酸内酯上TMS保护的方法，常用上TMS保护基方式，比如：

US 20020137903/CN101628905B，采用三甲基氯硅烷上保护，该试剂也是最常用、报道最多的方法。

文献Carbohydrate Research Volume 194 Pages 1-19 Journal 1989中采用三甲基硅咪唑上保护反应式如下：

上述的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸制备工艺中，以第一种较为完善，可制得符合标准的2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸。

但1,5-葡萄糖酸内酯与三甲基硅基保护基反应制得2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸仍存在较大问题，现有的氯化反应装置均为间歇式反应装置，存在反应效率低、时间长、能耗高、产品转化率低、杂质多等问题。除此之外，且不能连续生产，生产能力有限，降低了市场竞争力。

现有2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸生产工艺均为间歇式，采用釜式反应-分离-精馏纯化的方式，单釜反应后分离反应时间长、操作复杂且副产杂质较多；在生产工艺以及控制反应条件方面存在诸多技术难题待解决，2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸连续化生产未见报道。

目前，2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸市场需求量持续上涨，因此，上述制约2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸生产的问题亟需得到解决。

发明内容

本发明的目的在于提供一种连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的方法，显著缩短制备时间，采用微通道连续流反应装置进行连续生产，提高了物料传质效率，从而提高反应收率，同时温控准确，减少副反应发生，同时还具有产物转化率高、散热少、节能降低成本、可以连续生产的优点。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种连续流微通道反应器制备2,3,4,6-四-O-三甲基硅基-D-葡萄糖酸内酯的方法，包括以下步骤：