[发明专利]一种头孢泊肟酸的制备方法

说明书

本申请公开了一种头孢泊肟酸的制备方法，包括如下步骤：在反应容器中，加入适量溶剂，式（III）所示7‑氨基‑3‑氯甲基头孢烷酸、甲醇钠、季铵盐催化剂和碘化钾，在0~80℃下搅拌反应2~8小时后，再加入式（IV）所示的2‑(2‑氨基‑4‑噻唑基)‑2‑(Z)‑甲氧基亚氨基乙酰氯，在0~30℃下搅拌反应2~5小时。反应结束经后处理得到式（II）所示头孢泊肟酸。本申请技术简单易操作，反应收率高，避免使用毒性大、易燃易爆的原料，绿色环保，后处理过程提高了产品的纯度，适合于工业化生产。（II） （III） （IV）

技术领域

本申请涉及一种头孢泊肟酸的制备方法，属于药物化学领域。

背景技术

头孢泊肟酯，化学名称为(6R,7R)-3-甲氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(Z)-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-羧酸-(RS)-1-(异丙氧基甲酰氧基）乙酯，分子式为C₂₁H₂₇N₅O₉S₂，分子量为557.60，其结构式如式（I）所示：

（I）

头孢泊肟酯是第三代口服广谱头孢菌素，进入体内后经水解为具有抗菌活性的头孢泊肟发挥抗菌作用，作用机理是通过抑制微生物细胞壁的生物合成而达杀菌作用。对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广谱抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，与细菌作用靶位青霉素结合蛋白（PBPs）具有很强的亲和力。与阿莫西林、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢克肟、奥格门汀和环丙沙星等相比，具有治疗剂量小、给药次数少、耐受性好和副作用小等优点。头孢泊肟酯适用于上、下呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤和软组织感染、五官科、妇科及外科感染等的治疗，是日本市场上最畅销的20个药品之一，也是美国最畅销的头孢类抗生素之一。

头孢泊肟酸，化学名称为(6R,7R)-3-甲氧基甲基-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(Z)-(甲氧亚氨基)]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4,2,0]辛-2-烯-2-甲酸，其结构式如式（II）所示，是合成头孢泊肟酯的前提中间体，其质量和成本是影响头孢泊肟酯原料药生产的主要因素之一。

（II）

目前，头孢泊肟酸的合成，主要是以7-氨基头孢烷酸（7-ACA）或7-氨基-3-甲氧基甲基-头孢烷酸（7-AMCA）为起始原料，在7位氨基引入侧链得到的。

专利WO2013041999A公开了以7-ACA为起始原料，先与甲基磺酸反应得到7-AMCA，再与AE活性酯在三乙胺的催化下发生酰化反应得到头孢泊肟酸的方法。该方法使用价格昂贵的甲基磺酸，中间体7-AMCA在后处理过程中很难过滤，产品发粘，无法进行量化生产，而且该方法的收率和纯度都比较低，收率约为50%，含量在90-98%之间，不适合进行工业放大生产。

专利CN105669701公开了以氯磺酸和7-ACA为起始原料合成头孢泊肟酸的方法。首先氯磺酸与甲醇反应制备甲氧基磺酸，然后在甲氧基磺酸和二甲基甲酰胺的作用下，7-ACA与硼酸三甲酯醚化，反应液滴加到水和甲醇溶液中，这样得到中间体不发粘，松散，烘干后与AE活性酯对接得到头孢泊肟酸。该方法使用低成本的氯磺酸制备甲氧基磺酸来避免使用价格昂贵的甲基磺酸，并对后处理进行了改进，提高了反应收率和产品的纯度（98%）。但是氯磺酸具有强腐蚀性和强刺激性，硼酸三甲酯高度易燃，易爆，危险性较高，且对设备的要求非常高。